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Con el objetivo de determinar la seguridad farmacológica de HEPB sobre procesos neuronales específicos, llevamos a cabo el análisis farmacológico comparativo entre los efectos de HEPB y fenobarbital sobre el aprendizaje y memoria espacial dependiente del hipocampo en la rata (Pineda y col., 1996), utilizando el laberinto elevado radial de ocho brazos (Olton y Samuelson, 1976).

El análisis del proceso de adquisición de información espacial (fig. 4, paneles izquierdos) mostró que a partir del décimo día de ensayo se alcanzó un nivel estable con una calificación promedio de 7.8 para los grupos tratados únicamente con el vehículo (NaCl 0.9 %). Todos los grupos tratados (administración subcrónica, i.p.) con HEPB (10, 20, 50 y 100 mg/kg de peso) siguieron un proceso de adquisición paralelo al de su grupo testigo; en contraste, todas las dosis de fenobarbital (administración subcrónica, i.p.) probadas (5, 10, 20, 50, y 60 mg/kg) producen inicialmente una mayor calificación con respecto al grupo testigo. Sin embargo, a dosis crecientes de fenobarbital la máxima calificación alcanzada a partir del décimo día fue cada vez menor con respecto al grupo testigo, especialmente a la dosis de 60 mg/kg, resultando en un lento proceso de adquisición que se mantuvo con una baja calificación (menor de 7.2).

Al probar la retención de información espacial (fig. 4, paneles derechos), después de ocho días transcurridos sin entrenamiento, ambos grupos testigo presentaron un olvido total de la información espacial, requiriendo de 4 a 5 ensayos para alcanzar la máxima calificación obtenida una semana antes. En el primer día de ensayo de éste segundo periodo de entrenamiento, todos los grupos que habían sido tratados (hasta el último ensayo del primer periodo de aprendizaje) con HEPB

Fig. 4. Análisis comparativo entre los efectos de HEPB y de fenobarbital sobre los proceso de adquisición (panel izquierdo) y retención (panel derecho) de información espacial. Para el periodo de adquisición, los fármacos fueron administrados (i.p.) cada 24 h durante un periodo de 25 días continuos, a partir de ocho días antes de iniciar los ensayos conductuales. Para el análisis de la retención, los tres grupos fueron sujetos a un segundo periodo de aprendizaje después de ocho días sin entrenamiento. Los datos se expresan como la media aritmética (± error estándar) de las calificaciones obtenidas por grupo (n = 5) en

antes, especialmente el grupo que había sido tratado con la dosis de 10 mg/kg. Sin embargo, a partir del segundo día de ensayo todos los grupos tratados previamente con HEPB mostraron un grado de recuperación total, no existiendo diferencias significativas en cuanto a las calificaciones obtenidas una semana antes. En contraste con los resultados anteriores, los grupos tratados previamente con fenobarbital no presentaron diferencias significativas con respecto a su grupo testigo en el primer día de ensayo de éste segundo periodo de aprendizaje (olvido total). La cinética del proceso de adquisición para los grupos previamente tratados con las dosis de 5, 10, 20, y 50 mg/kg de fenobarbital fue paralela a la observada para su grupo testigo durante los ocho días de ensayo que duró éste segundo periodo de aprendizaje, observándose nuevamente menores calificaciones (< 7.2) para en el grupo tratado con 60 mg/kg.

Dados los resultados antes descritos, procedimos a analizar la cinética de extinción del mapa cognoscitivo. Para tal efecto se utilizaron dos nuevos lotes de sujetos experimentales (180 ratas, en grupos de 18), constituidos cada uno por un grupo testigo (a los cuales se les administró el vehículo) y cuatro grupos tratados con 10, 20, 50, ó 100 mg/kg de HEPB (durante 10 días previos al inicio del ensayo conductual y los 17 días de ensayo del periodo de aprendizaje). Mientras que no se observaron diferencias significativas en el curso temporal de la cinética de adquisición de información espacial (fig. 5, panel izquierdo), tanto en los grupos tratados (cada 24 h) con HEPB hasta el último día de ensayo del periodo de adquisición, o continuamente (también cada 24 h) por 2, 3, ó 4 semanas más después del periodo de adquisición, se presentó una retención de la memoria espacial dependiente del hipocampo por un periodo mayor de tres semanas (fig. 5, panel derecho). El curso temporal observado en la extinción de la memoria espacial

Fig. 5. Análisis del efecto de HEPB sobre los procesos de adquisición y extinción de memoria espacial en la rata. La administración (i,p., cada ‘24 h) de HEPB y del vehículo (grupo testigo) se llevó a cabo durante 10 días previos al inicio del ensayo conductual y durante toda la duración de esta investigación (barra horizontal con franjas). Los puntos representan la media aritmética (± error estándar) de las calificaciones obtenidas por grupo y por ensayo (n = 18, para el periodo de adquisición; n = 6, para el periodo de extinción).

HEPB, no difirió significativamente del obtenido en animales que fueron tratados con éste fármaco solo hasta el último día del periodo de adquisición. El grado de retención obtenido no mostró una relación dependiente de la dosis de HEPB administrada, sin embargo, en ambas condiciones experimentales los grupos tratados con la dosis de 50 mg/kg de HEPB presentaron una mayor retención en la mayoría de los ensayos.

En resumen, el análisis neuropsicofarmacológico comparativo de las acciones de HEPB y de fenobarbital sobre los procesos de adquisición y de extinción de la memoria espacial en la rata in vivo, muestra que: 1) La administración subcrónica de HEPB en un intervalo de 10 a 100 mg/kg de peso, no modifica la cinética del proceso de adquisición de información espacial; mientras que comparativamente, el fenobarbital a dosis mayores de 50 mg/kg induce una reducción significativa en el nivel de consolidación; y, 2) HEPB induce un retardo significativo en el proceso de extinción del mapa cognoscitivo adquirido, reteniéndose dicho mapa por un periodo mayor de tres semanas.

En referencia al HEPB, los datos anteriores son indicativos de que éste fármaco anticonvulsivante favorece la conservación y recuperación de información espacial en la rata; lo cual podría ser debido a dos mecanismos: 1) Una retención del mapa cognoscitivo a través de mecanismos plásticos neurales en el hipocampo; y, 2) Un retardo en la extinción de la memoria de trabajo en progreso durante el mapéo cognoscitivo.

En contraste, el efecto de fenobarbital reduciendo el nivel de consolidación de la memoria espacial, sugiere que: Si bien, el fenobarbital no bloquea la construcción de mapas cognoscitivos, éste barbitúrico induce un deterioro sobre la memoria de trabajo en progreso durante el mapéo cognoscitivo.

Las planteamientos anteriores nos conducen a la formulación de las siguientes preguntas: 1) ¿Qué acciones ejerce HEPB sobre los mecanismos sinápticos del hipocampo implicados en el mapéo cognoscitivo?; y, 2) ¿Qué efectos ejercen HEPB y fenobarbital sobre la memoria de trabajo en progreso durante el mapéo cognoscitivo?