WORKSHEETS FOR COLLABORATIVE ACTIVITIES

2.3.1. Receptores serotonérgicos y transportador de serotonina

Con relación al receptor 5-HT1A, se han descrito cambios adaptativos tanto a nivel

presináptico como postsináptico. Por lo que se refiere al núcleo dorsal del rafe, se ha observado un aumento de su densidad (Stockmeier et al., 1997) aunque parece estar restringido a los aspectos más rostrales (Boldroni et al., 2008). En lo que respecta a los receptores 5-HT1A postsinápticos, la información disponible es contradictoria,

habiéndose observado incrementos o ausencia de cambios a nivel cortical en muestras postmortem (Arango et al., 1995), en áreas tan relevantes como la corteza prefrontal por ser una región implicada en la inhibición de la conducta (Bechara et al., 2000). Sin embargo, se describen reducciones de la densidad en estudios de neuroimagen en humanos (Sargent et al., 2000; Drevets et al., 2007). En otras áreas de proyección, como

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el hipocampo, no se ven cambios claros en la densidad del receptor 5-HT1A (Dillon et

al., 1991; Lowther et al., 1997; Stockmeier et al., 1997).

En lo que respecta al receptor 5-HT1B, no hay datos concluyentes en la literatura

sobre cambios en los niveles de expresión y/o funcionalidad en el cerebro de deprimidos suicidas.

En cambio es mayoritariamente asumida la presencia de cambios adaptativos en la densidad del receptor 5-HT2A (regulación a alta o up-regulation) en deprimidos suicidas

en áreas como la corteza frontal o la amígdala (Arango et al., 1990), indicando que estos receptores están incrementados en la depresión (Mundunkotuwa, 1996); además, la mayoría de los antidepresivos, administrados crónicamente, disminuye el número de receptores 5-HT2A en el animal de experimentación y en los pacientes deprimidos

(Goodwin et al., 1984; Peroutka y Snyder, 1980).

En cuanto al transportador de serotonina (5-HTT), hay estudios en pacientes con síntomas recientes de episodios depresivos que demuestran la ausencia de cambios en la densidad del 5-HTT en el rafe dorsal y en el locus coeruleus (Bligh-Glover et al, 2000; Klimek et al., 2003). En áreas de proyección serotonérgica, como la corteza prefrontal se ha descrito tanto una disminución como ausencia de cambios en la densidad del 5- HTT (Perry et al., 1983; Austin et al., 2002). Sin embargo, los hallazgos en muestras postmortem deben ser tomados con cautela por la heterogeneidad de los casos incluidos: variabilidad en el estadío clínico de la depresión mayor, presencia de otros trastornos psiquiátricos como la enfermedad bipolar, así como presencia o ausencia de tratamiento antidepresivo (Stockmeier, 1997; Meyer, 2007).

2.3.2. Sistema endocannabinoide: receptor CB1

Estudios postmortem en muestras cerebrales de deprimidos y estudios genéticos han sugerido una relación entre estos receptores y los trastornos afectivos. Los niveles de expresión del receptor CB1 y su función están incrementados en la corteza prefrontal

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de pacientes deprimidos y alcohólicos suicidas (Hungund et al., 2004), más que en alcohólicos per se (Vinod et al., 2005). Aunque aún no es posible interpretar en detalle las causas o consecuencias del incremento de la señalización CB1 en deprimidos, es

evidente que este hallazgo apoya la participación del sistema endocannabinoide en la patogenia de esta enfermedad. Por otro lado, se han descrito varios polimorfismos correspondientes al receptor CB1 (CNR1) (Zhang et al., 2004). El uso crónico del

cannabis también parece estar asociado con reducciones en la actividad neuronal en regiones corticales frontales que son cruciales para la depresión y el aprendizaje (Gruber y Yurgelun-Todd, 2005). Otras evidencias de la posible implicación del sistema endocannabinoide en la depresión se derivan de la observación de que el tratamiento con fármacos antidepresivos modula la actividad del receptor CB1 (Hill et al., 2006a y

2008), así como de la existencia de un estado comportamental “pseudodepresivo” en los animales knockout para este receptor (Martin et al., 2002).

Basándose en los hallazgos neuroquímicos, se hipotetizó que antagonistas como el rimonabant, el AM251 y otros (Gatley et al., 1996), deberían presentar efectos beneficiosos en diversos tests antidepresivos. Hay evidencias confirmatorias sobre la implicación de los receptores CB1 en los efectos antidepresivos del rimonabant y del

AM251 en diversos test de depresión como el test de la suspensión de la cola o el de la natación forzada (Tzavara et al., 2003a; Sherman et al., 2003; Griebel et al., 2005). Un dato crucial para la demostración de la eficacia antidepresiva de estos antagonistas es que el ratón KO para los receptores CB1 no presenta los efectos antidepresivos tras la

administración de AM251 (Witkin et al, 2005).

2.3.3. Interrelación entre los sistemas endocannabinoide y serotonérgico: implicación en la neurobiología y tratamiento de la depresión

Hay varias evidencias preclínicas sobre la modulación de la neurotransmisión serotonérgica por el sistema endocannabinoide: hay receptores CB1 y enzimas que

regulan los niveles cerebrales de anandamida (FAAH) en el núcleo dorsal del rafe (DRN) del cerebro de ratón (Egertová et al. 2003), origen de las vías serotonérgicas; los

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cannabinoides producen efectos conductuales similares a los antidepresivos activando las neuronas serotonérgicas del rafe dorsal (Bambico et al. 2007); la acción de los agonistas CB1 incrementa la tasa de descarga de las neuronas serotonérgicas del rafe

dorsal (Gobbi et al. 2005), suprime la liberación de serotonina en la corteza cerebral de ratón (Nakazi et al. 2000) y bloquea la recaptación de serotonina en la corteza cerebral de rata (Banerjee et al. 1975) mientras que los antagonistas CB1 estimulan la liberación

de serotonina en la corteza prefrontal de rata (Tzavara et al. 2003a). El tratamiento crónico con cannabinoides parece regular a la alta la actividad del receptor 5-HT2A

mientras que regula a la baja la actividad del receptor 5-HT1A en cerebro de rata, un

fenómeno similar al que se observa en la depresión (Hill et al. 2006b); también se ha encontrado un descenso en la funcionalidad de los receptores 5-HT1A y 5-HT2A/C en

ratones knockout del receptor CB1 que exhiben un fenotipo tipo depresivo (Mato et al.

2007).

Por otro lado, existen evidencias sobre la modulación de la actividad cannabinoide mediante la manipulación farmacológica de la transmisión serotonérgica en el cerebro, casi todas provienen precisamente de estudios realizados tras la administración de antidepresivos. El tratamiento agudo con fluoxetina modula la hipotermia inducida por

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∆-tetrahidrocannabinol en la rata (Malone y Taylor, 1998), un efecto en el cual parece que están implicados los autorreceptores somatodendríticos 5-HT1A (Malone y Taylor

2001). El tratamiento crónico con fluoxetina disminuye la expresión de genes codificantes para el receptor CB1 en el caudado-putamen (Oliva et al. 2005) del cerebro

de rata, y el tratamiento crónico con citalopram disminuye el acoplamiento a proteínas G mediado por receptores cannabinoides CB1 en el hipotálamo y el hipocampo de rata,

dos áreas muy importantes en el control de la función neuroendocrina y anímica (Hesketh et al. 2008); sin embargo, la administración crónica del antidepresivo desipramina, un fármaco que no actúa a través de la inhibición selectiva de la recaptación de serotonina, induce un incremento de la densidad del receptor CB1 en el

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