Alg. J Mat Chem ISSN 2661-7196 Vol.1 Issue 1, pp 07–14, (2018)
* Corresponding author. Naitali Fateh E-mail address: [email protected]
Front matter © 2020 University M'hamed Bougara Boumerdes. All rights reserved.
Caractérisation de l’interaction entre la fexofenadine et l’acier inoxydable : Application au nettoyage d’un médicament.
Naitali Fateh, Ghoualem Hafida.
USTHB, Faculté de Chimie, Laboratoire d’Electro-chimie, Corrosion Métallurgie et Chimie Minérale. BP 32 El- Alia Bab -Ezzouar. 16111, Alger. Algérie,
Rece i v e d : 0 9 F e b r u a r y 2 0 1 9 / A c c e p t e d : 0 3 M a r c h 2 0 1 9 / P u b l i s h e d o n l i n e : 0 4 M a r c h 2 0 1 9
Résumé. Le médicament est l’un des produits les plus contrôlés et les plus sécurisés dans le secteur industriel où la réglementation est toujours plus exigeante.
Les médicaments doivent répondre aux exigences essentielles en termes de qualité, de sécurité et d’efficacité.
Le nettoyage des équipements de production et des locaux fait partie des opérations déterminantes pour atteindre cet objectif. Les équipements de fabrication dans l’industrie pharmaceutique sont essentiellement en acier inoxydable.
Lors des étapes de nettoyage, le liquide doit pénétrer à l’intérieur des micro/nano structures. La connaissance de l’état de mouillage lors des procédés humides est une problématique cruciale dans l’industrie pharmaceutique.
L’objectif de cette étude est de caractériser l’interaction entre la fexofenadine et un acier inoxydable via le calcul des paramètres : Angle de contact, tension de surface, travail de cohésion et d’adhésion. Un essai de nettoyage a été alors effectué.
Keywords: Acier inoxydable, médicament, nettoyage, étalement, adhésion, cohésion.
1 Introduction
Le nettoyage des équipements de l’industrie pharmaceutique fait partie des opérations déterminantes pour répondre aux exigences essentielles de qualité, de sécurité et d’efficacité.
La validation de nettoyage est aujourd’hui devenue une exigence réglementaire. Elle est apparue dans l’industrie pharmaceutique dans le but d’éliminer les risques de la contamination croisée due à l’utilisation des mêmes équipements pour la production de plusieurs lots. Elle permet de prouver que les différentes étapes du nettoyage permettent d’obtenir dans des conditions préétablies une surface ne comportant pas de contamination résiduelle supérieure à une limite préalablement fixée [1]. Lors des étapes de nettoyage, le liquide doit pénétrer à l’intérieur des micro/nanostructures. Si le liquide ne mouille pas la surface à nettoyer telle une goutte d’eau sur la feuille de Lotus, le procédé ne sera pas efficace. Ainsi, la connaissance de l’état de mouillage lors des procédés humides est une problématique cruciale dans l’industrie pharmaceutique.
La validation de nettoyage est donc un outil qui contribue à garantir un produit de qualité répondant aux exigences réglementaires. Les médicaments antihistaminiques représentent une
catégorie de produits pharmaceutiques identifiés comme présentant un risque potentiel pour la vie aquatique ainsi la vie humaine et animale [2].
La fexofenadine est un médicament de la famille des antihistaminiques. Il présente un danger sur la santé humaine et animale et un risque d’inflammabilité [3].
Le but de cette étude est la caractérisation de l’interaction entre la fexofenadine et un acier inoxydable via le calcul des paramètres : Angle de contact, tension de surface, travail de cohésion et d’adhésion. Un essai de nettoyage est alors effectué.
2. Matériel et méthodes
2.1. Médicament étudié
Le médicament étudié est la fexofenadine. C’est un médicament de la famille des antihistaminiques, sa formule brute est C32H39NO4 (Figure 1).
Figure 1. Formule chimique de la fexofenadine.
2.2. Paramètres physicochimiques
2.2.1. Solubilité
Le paramètre de solubilité (δ) de la fexofenadine est calculé selon les approches de Van Krevelen en utilisant les formules suivantes :
δ= Avec : δd = , δp = , δh = et Va= (1)
Où : δd est la somme des énergies qui pousse les atomes à la dispersion.
δp est la somme des énergies qui tend au maintien de la forme d’organisation.
δh est la somme des énergies qui tend au maintien de la structure.
2.2.2. Tension de surface (Ɣ)
La tension de surface (Ɣ) est mesurée selon la méthode de stalagmomètre qui repose sur la loi suivante de Tate [5].
Ɣ (2)
2.2.3. Angle de contact
Une goutte de solution déposée sur une surface en acier inoxydable est photographiée afin de mesurer l’angle de contact.
La tension interfaciale solide-liquide a été déterminée en utilisant la relation suivante de Young :
cos θ= (3)
Quatre cas sont à considérer |6] :
θ= 0 : c’est le mouillage parfait et le liquide s’étale spontanément.
0 < θ< 90° : le mouillage est bon.
90 < θ < 180° : le mouillage est mauvais.
θ= 180° : il n’y a pas de mouillage du tout.
2.2.4. Travail de cohésion
Le travail de cohésion (WLVL) d’un milieu liquide (L) dans un milieu vapeur (V) est le travail à fournir pour séparer un milieu L en deux morceaux de surface d’aire unité et éloignés d’une distance infinie dans le milieu V.
Il s’agit donc de l’énergie libre nécessaire pour créer deux unités d’aire d’interface L/V. Pour calculer le travail de cohésion la formule suivante a été utilisée :
Wcoh = 2 LV (4)
2.2.5. Travail d’adhésion
Le travail d’adhésion (WSVL) des milieux solide (S) et liquide (L) dans un milieu vapeur (V) est le travail à fournir pour séparer un milieu S et un milieu L de surface d’aire unité et les éloigner à l’infini dans le milieu V [7] . Ce travail a été calculé par la formule suivante :
Wadh = SV + LV − SL (5)
2.2.6. Microscope optique
Afin de visualiser le dépôt du fexofenadine sur l’acier inoxidable, des observations microscopiques sont étudiées.
3. Résultats et discussion
3.1. Solubilité et paramètre de solubilité
Le paramètre de solubilité de la fexofenadine est : δ = 20,609 Cal1/2/cm3/2
En comparant cette valeur aux paramètres de solubilité des solvants (Tableau 1), la fexofenadine est soluble dans l’eau et dans le méthanol.
Tableau 1. Paramètres de solubilité de quelques solvants.
Solvants Chloroforme Acétone DMSO DMF Méthanol Eau
δ (cal.cm-3)3/2 9.3 9.9 12 12.1 14.5 23.4
Selon la pharmacopée européenne, la fexofenadine est peu soluble dans l’eau, facilement soluble dans le méthanol et très peu soluble dans l’acétone.
3.2. Caractérisation de l’état de mouillage de la fexofenadine dans l’eau L’état de mouillage de la fexofenadine a été effectué dans l’eau.
La tension de surface SV pour la fexofenadine est calculée à partir de la relation de Van Krevelen ( =109,41.10-3N/m). LV et SL sont calculées en utilisant la méthode de stalagmomètre. Les résultats sont présentés dans le tableau 2.
Tableau 2. Résultats des paramètres ( LV, SL et Wadh) de fexofenadine dans l’eau.
Solvants LV (10-3N/m) SL (10-3N/m) Wadh (10-3N/m)
Wcoh (10-3N/m)
Eau 72 58,88 122,52 144
D’après les résultats obtenus nous constatons qu’il y a une adhésion entre la fexofenadine et l’eau.
3.3. Caractérisation de l’état de mouillage
La caractérisation de l’état de mouillage(fexofenadine-Acier Inox) a été effectuée entre les solutions de 100 mg/L en fexofenadine et la surface en acier inoxydable. L’angle de contact (θ) entre une solution en fexofenadine à 100mg/L dans l’eau et une surface solide en inox est alors mesuré. La tension de surface de l’acier inoxydable est Ɣsv= 39,32 mN/m [8].
Les résultats des calculs sont portés dans le tableau 3.
Tableau 3. Résultats des paramètres (θ, ƔLV, ƔSV, ƔSL et Wadh).
Solution Θ ƔLV (10-3N/m)
ƔSV (10-3N/m)
ƔSL (10-3N/m)
Wadh (10-3N/m)
Wcoh (10-3N/m)
Eau 53° 58,88 39,32 93,39 4,81 117,7775
3.4. Etude morphologique
La figure 2 présente la surface en acier inoxydable utilisée au cours de l’étude sous un microscope optique, à droite en fond sombre et à gauche en fond clair.
Ces résultats montrent que la solution de fexofenadine se dépose sur la surface en acier inoxydable, la géométrie de la molécule déposée n’est pas la même toute au long de la surface observée. La taille des agrégats dépend de la concentration en médicament, la viscosité de la solution, la vitesse d’agitation et le pouvoir mouillant de la solution. Ces résultats peuvent être
gouvernées par deux aspects thermodynamiques : l’angle de contact entre le solide et le liquide et le coefficient d’étalement de la phase liquide autour de la phase solide et vice-versa.
Figure 2. Surface en acier inoxydable sous un microscope optique.
Après la déposition d’une goutte d’une solution de 100 mg/L en fexofenadine sur une surface en acier inoxydable, des observations microscopiques sont effectuées (Figure 3) :
Figure 3. Surface en acier inoxydable sous un microscope optique après la déposition d’une solution en fexofenadine dans l’eau.
3.5. Procédé de nettoyage
3.5.1. Critère d’acceptation
Pour le réacteur utilisé au cours de l’étude, la contamination résiduelle ne doit pas dépasser 47,022 µg/cm². Pour tous les essais de nettoyage, le critère d’acceptation (CA) visuel est satisfaisant après le 3ème rinçage.
3.5.2. Résultats de la concentration résiduelle après le nettoyage
Les résultats de la concentration résiduelle (CR) durant le nettoyage pour les quatre concentrations étudiées sont représentés sur la figure 4.
Figure 4. Variation de la concentration résiduelle après écouvillonnage en fonction des concentrations étudiées.
Ces résultats montrent que la concentration en fexofenadine résiduelle augmente en fonction de la diminution de sa concentration.
Les résultats du rendement de la concentration rincée durant le nettoyage pour les quatre concentrations étudiées sont représentés sur la figure 5.
Figure 5. Rendement de la concentration rincée après l’écouvillonnage en fonction de la concentration étudiée.
Figure 6. Le rendement final du nettoyage.
La figure 6 représente le rendement final du nettoyage.
Pour la concentration de 100 mg/L en fexofenadine, le rendement de la concentration rincée est de 79,53 %. Quant à la concentration de 80 mg/L en fexofenadine, le rendement de la concentration rincée est de 71,34 %. Concernant la concentration de 60 mg/L en fexofenadine, le rendement de la concentration rincée est de 53,91 % et pour la concentration de 40 mg/L en fexofenadine, le rendement de la concentration rincée est de 13,98 %.
Ce résultat peut être dû à l’effet Wenzel, Cassie-Baxter et hemi-wicking : Pour une goutte de liquide déposée sur une surface rugueuse, l’état Wenzel est obtenu lorsque le liquide pénètre dans les aspérités de la surface [9]. L’état Cassie-Baxter correspond à l’état d’une goutte de liquide qui repose en équilibre sur le haut de la surface micro/nanostructurée sans pénétration du liquide à l’intérieur de la texturation où des cavités d’air restent présentes [10]. L’état hemi-wicking (appelé également état Cassie imprégné) correspond à une goutte de liquide qui imprègne la texturation avec la formation d’un film de liquide remplissant les micro/nanostructures en dehors de la zone de dépôt de la goutte, sans mouiller la surface haute des structures [11] (Voir Figure 7). Une transition de l’état de mouillage dans le réacteur est à l’origine de cette variation : Lorsqu’une transition de mouillage est possible, il faut apporter de l’énergie au système pour déclencher cette transition. Deux mécanismes différents sont alors possibles pour l’imprégnation du liquide dans la texturation [12-13] (Figure 7).
Figure 7. Schéma des mécanismes de transitions de mouillage : par affaissement (a) et par glissement (b).
Imprégnation de la texturation par le liquide pour une surface hydrophile (c)
Dans le cas de structures à faibles rapports d’aspect (AR), le ménisque se courbe pour finir par toucher le bas de la texturation. Lors du contact entre le liquide et le solide sur le bas des structures, il y aura alors empalement du liquide par affaissement. Si le rapport d’aspect est trop grand par rapport au rayon de courbure du ménisque, ce contact n’est alors plus possible et l’angle de contact très local au niveau du haut des structures (angle de Young) finit par atteindre la valeur de l’angle d’avancée par déformation du ménisque. L’ancrage du liquide sur le haut des structures n’est alors plus possible et le liquide glisse vers le bas des structures.
3.5.3 Calcul du travail d’adhésion
Le travail d’adhésion Wadh est calculé pour les quatre concentrations en fexofenadine étudiées.
La tension de surface ( LV) est calculée par la méthode du stalagmomètre et SL est déterminée à partir de la relation de Young. Les résultats obtenus sont représentés sur la figure 8.
Figure 8. Travail d’adhésion.
Le travail d’adhésion augmente en fonction de la diminution de la concentration en fexofenadine.
Ces résultats montrent que l’augmentation de la concentration résiduelle est due au phénomène d’adhésion entre la solution et la surface du réacteur.
4. Conclusion
La solution de fexofénadine étudiée s’adhère sur la surface en acier inoxydable. Le nettoyage de la féxofenadine dans le réacteur utilisé est possible. Le rendement de nettoyage dépend de la concentration en fexofenadine. La compréhension du mécanisme de nucléation de particules sur les parois inox est primordiale puisque c’est ce mécanisme qui va imposer la distribution granulométrique des agrégats et ainsi conditionner l’adhésion de médicament sur les parois de réacteur. En général, la formation des agrégats dépend fortement des paramètres thermodynamiques et de la cinétique de mouillage ainsi que des paramètres du procédé utilisé.
Références
[1] Ledoux. C., 2014. Analyse de risque appliquée à la validation du nettoyage des équipements de fabrication de médicament aérosols, p22.
[2] Kristofco. L.A., Brooks. B.W., 2017. Global scanning of antihistamines in the environment: Analysis of occurrence and hazards in aquatic systems, Sci Total Environ, 1 p.
[3] Santa Cruz., 2016.Biotechnology, Inc. www.scbt.com
[4]Pharmacopée européenne.,2008. 6ième édition (Edition Française).
[5] Lucien Quaranta, 2002. Dictionnaire de physique expérimentale Tome 1, La mécanique, Editions Pierron,.
[6]Chitour, C.E., 1997. Physico-chimie des surfaces, volume 1, les interfaces liquide- liquide, gaz liquide, Edition OPU.
[7]Bertrand. E., 2002. Transitions de mouillage des alcanes sur l’eau : rôle des interactions entre interfaces, p7.
[8] Bernardes. P., and als., 2010. Assessment of hydrophobicity and roughness of stainless steel adhered by an isolate of bacillus cereus from a dairy plant, p989.
[9] Wenzel. R. N.,1936. “Resistance of solid surfaces to wetting by water,” Ind. Eng. Chem., vol. 28, no. 8, 988–
994.
[10] Cassie. A. B. D., 1948. “Contact angles,” Discuss. Faraday Soc., vol. 3,11.
[11] Bico.J., Thiele.U., Quéré.D.Wetting of textured surfaces,” Colloids Surfaces a Physicochem. Eng. Asp., vol.206,41–46.
[12]Moulinet. S., Bartolo. D., 2007. “Life and death of a fakir droplet: impalement transitions on superhydrophobic surfaces,” Eur. Phys. J. E, vol. 24, no. 3. 251–260.
[13]Papadopoulos.P., Mammen. L., Deng. X., Vollmer. D., Butt. H-J., 2013. “How super hydrophobicity breaks down,” Proc. Natl. Acad. Sci., vol. 110, no. 9. 3254‑3258.
