Risque viral en AMP

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9 ASSISTANCE Mt~DICALE A LA PROCREATION

A n d r o l o g i e (1999), 9, n ~ 3 , 4 2 0 - 4 3 0

R i s q u e v i r a l e n A M P

R. LEVY

Laboratoire de Biologie de la Reproduction, C H U Nord, 42055 S a i n t Etienne

R E S U M E

D e n o m b r e u x v i r u s o n t ~ t ~ d ~ t e c t ~ s d a n s le s p e r m e e t s o n t p a r c o n s e q u e n t s u s c e p t i b l e s d ' e t r e t r a n s m i s a u c o u r s d e s a c t e s d ' A s s i s t a n c e M ~ d i c a l e h l a P r o c r e a t i o n ( A M P ) . L e r i s q u e d e c o n t a m i n a t i o n e n A M P c o n c e r n e l a m ~ r e e t l ' e n f a n t c o n v u , m a i s ~ga- l e m e n t l e s a u t r e s c o u p l e s e t le p e r s o n n e l t e c h n i q u e m a n i p u l a n t l e s g a m e t e s . II p o s e u n t r i p l e p r o b l ~ m e : d e s a n t ~ p u b l i q u e , ~ t h i q u e e t j u r i d i q u e . A p r ~ s u n b r e f r a p p e l d e s m e s u r e s d e s ~ c u r i t ~ s a n i t a i r e e n v i g u e u r , c e s d i f f ~ r e n t s p o i n t s s e r o n t a b o r d ~ s a u t r a v e r s d e 3 e x e m p l e s = l e c y t o m ~ g a l o v i r u s (CMV), l e s v i r u s d e s h ~ p a t i t e s B ( V H B ) , C ( V H C ) e t G ( V H G ) , e t l e v i r u s d e l ' i m m u n o d ~ f i c i e n c e h u m a i n e (VIH).

M o t s clds : AMP, sperme, virus

I N T R O D U C T I O N

De n o m b r e u x virus ont ~t~ d~tect~s dans le s p e r m e : VIH [2], VHB [14], VHC [18], CMV [31], HSV [26], H P V [29]. La p r e s e n c e de ces virus dans l'~jaculat i m p l i q u e le risque de leur t r a n s m i s s i o n en AMP : t r a n s m i s s i o n h la m~re et h l'enfant con~u, aux a u t r e s p a t i e n t e s trai- t~es, au personnel t e c h n i q u e du laboratoire lors de la m a n i p u l a t i o n des g a m e t e s , de leur cong~lation, de l e u r c o n s e r v a t i o n en paillettes d a n s l'azote liquide ou lors de l e u r d~cong~lation [51].

Se pose alors u n triple probl~me : de sant~ publique, ~thique, j u r i d i q u e . E n France, I'AMP participe p l e i n e m e n t au d~pistage de certaines infections virales et la d~couverte d'une s~rolo- gie positive pour le VHB, le VHC ou le VIH lors du bilan pr~alable h la mise en route de I'AMP n ' e s t pas e x c e p t i o n n e l l e . Hors de France, des cas de t r a n s m i s s i o n du VHB et du VIH en IAD ont ~t~ rapport~s. Le p o u r c e n t a g e croissant de cas de c o n t a m i n a t i o n p a r le VHC en milieu h o s p i t a l i e r m o n t r e c l a i r e m e n t le risque de t r a n s m i s s i o n professionnelle et nosocomiale pour cet agent.

Si l'~pid~miologie des a g e n t s v i r a u x fait l'objet de n o m b r e u s e s 6tudes, l ' a t t i t u d e p r a t i q u e des centres d'AMP face h la prise en charge de p a t i e n t s infect~s p a r le VHC, le VHB ou le VIH reste confuse. Se pose en effet le probl~me de r~pondre a u d~sir d ' e n f a n t d ' u n couple dont l'un ou les deux m e m b r e s p r ~ s e n t e n t u n e m a l a d i e infectieuse parfois grave, dont l'~volu- tion h court ou long t e r m e est p~jorative et dont le pronostic, malgr~ l'arriv~e de n o u v e a u x t r a i t e m e n t s , reste m6diocre.

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G U I D E D E S B O N N E S P R A T I Q U E S C L I N I Q U E S E T B I O L O G I Q U E S La p a r u t i o n a u J o u r n a l Officiel d u 28 F 6 v r i e r 1999 de l'Arr6t6 m o d i f i a n t la loi de B i o 6 t h i q u e de J u i l l e t 1994 r e p r e n d les p r i n c i p a l e s d6fini- tions des m e s u r e s d'AMP, propose l ' a p p l i c a t i o n de m e s u r e s u n i v e r s e l l e s de p r 6 c a u t i o n et propose u n e a t t i t u d e p r a t i q u e de prise e n c h a r g e de p a t i e n t s infect6s.

Quelques d d f i n i t i o n s

" L'AMP doit t o u j o u r s r 6 p o n d r e ~ u n e d e m a n d e p a r e n t a l e , p o u r r e m 6 d i e r ~ u n e infertilit6 d o n t le c a r a c t 6 r e p a t h o l o g i q u e a 6t6 m 6 d i c a l e m e n t constat4 o u p o u r 4 v i t e r la t r a n s m i s s i o n r e n f a n t d ' u n e m a l a d i e d ' u n e p a r t i c u l i 6 r e g r a v i t 4 "

D e u x s i t u a t i o n s p e u v e n t 6tre a i n s i envisag6es. D a n s le cas d e c o u p l e s infertiles n 6 c e s s i t a n t le r e c o u r s ~ I'AMP, la p r i s e e n c h a r g e d ' u n h o m m e infect6 p a r u n a g e n t v i r a l (VHC p a r exemple) pose le p r o b l 6 m e de t r a n s m e t t r e lors de I'AMP le v i r u s ~ u n e f e m m e i n d e m n e , voire l ' e n f a n t con~u. Tout a u t r e est la s i t u a t i o n de couples f e r t i l e s , s 6 r o - d i s c o r d a n t s p o u r le V I H , l ' h o m m e 6 t a n t s 6 r o p o s i t i f pour ce virus, et sou- h a i t a n t a v o i r r e c o u r s ~ I'AMP p o u r 6viter t o u t r i s q u e de t r a n s m i s s i o n ~ la f u t u r e m 6 r e et l'enfant. L a p r i s e e n c h a r g e de ces couples d a n s u n p r o g r a m m e de d o n de s p e r m e c o r r e s p o n d e n t o u t point ~ la d 6 f i n i t i o n de I'AMP.

Mesures " universelles " de prdcautions sani- taires

D a n s l e c a d r e d e s p r 6 c a u t i o n s " u n i v e r - s e l l e s " ~ r e s p e c t e r p o u r l e s l a b o r a t o i r e s t r a v a i l l a n t s u r des pr616vements h u m a i n s , d6finies p a r le C D C d ' A t l a n t a ( M M W R no 2 sp6cial, 1987), le p e r s o n n e l d u l a b o r a t o i r e doit s u i v r e les r6gles s u i v a n t e s : port de g a n t s p o u r t o u t e s les m a n i p u l a t i o n s de p r o d u i t s h u m a i n s , c h a n g e r c h a q u e fois q u e n 6 c e s s a i r e et n6ces- s a i r e m e n t e n t r e d e u x p a t i e n t s ; p o r t d e m a s q u e p e n d a n t les m a n i p u l a t i o n s ; l a v a g e des m a i n s e t d e la p e a u i m m 6 d i a t e n cas de projection ; p r 6 v e n t i o n des piqfires et c o u p u r e s ( c o l l e c t e u r s , i n t e r d i c t i o n de r e b o u c h e r les aiguilles)

I1 est 6 g a l e m e n t i m p o r t a n t de r a p p e l e r que l a v a c c i n a t i o n d u p e r s o n n e l d u l a b o r a t o i r e c o n t r e

l ' h 6 p a t i t e B (la s e u l e d o n t n o u s d i s p o s o n s a c t u e l l e m e n t ) est obligatoire.

L ' A M P intra conjugale

L a loi de B i o 6 t h i q u e d u 29 j u i l l e t 1994 a d6fini les g r a n d e s l i g n e s des m e s u r e s de s 6 c u r i t 6 s a n i t a i r e e n A M P a v e c d o n s de g a m 6 t e s , m a i s il a fallu a t t e n d r e la p a r u t i o n a u J.O. d u 28 f6vrier 1999 de l'Arr~t6 d u 12 j a n v i e r 1999 r e l a t i f a u x r6gles de b o n n e s p r a t i q u e s c l i n i q u e s et biologiques e n a s s i s t a n c e m 6 d i c a l e ~ la pro- c r 6 a t i o n p o u r d i s p o s e r de c o n d u i t e s ~ t e n i r claires et pr6cises d a n s le c a d r e de I'AMP i n t r a - couple.

Les t e s t s de s4curit6 s a n i t a i r e s sont ~ e f f e c t u e r " a v a n t la m i s e e n oeuvre d ' u n e A M P i n t r a - c o n j u g a l e p o u r 6 v i t e r le r i s q u e de c o n t a m i n a - tion de pr616vements d ' a u t r e s couples, d u per- s o n n e l et de l ' e n f a n t ~ n a i t r e ". C e t t e r e c h e r c h e doit 6tre r6alis6e a v a n t la p r e m i e r e t e n t a t i v e et, p o u r les a u t r e s t e n t a t i v e s , si le d41ai d e p u i s la d e r n i 6 r e d 4 t e r m i n a t i o n est s u p 4 r i e u r douze mois.

" I1 est n 4 c e s s a i r e de r e c h e r c h e r des m a r q u e u r s biologiques d ' i n f e c t i o n et, l o r s q u e cela est t e c h - n i q u e m e n t possible, d'infectivit6 p a r V I H 1, V I H 2, les v i r u s des h 4 p a t i t e s B et C et la syphilis chez les d e u x m e m b r e s d u couple " Le 16gislateur a 6 g a l e m e n t p r 6 v u les m o d e s de prise e n c h a r g e des couples infect6s et s t a t u 6 e n fonction d u v i r u s e n cause.

D a n s le c a d r e d ' u n e s6ropositivit6 a u V I H , la p r i s e e n c h a r g e des c o u p l e s est possible, m a i s u n i q u e m e n t d a n s le c a d r e d ' u n protocole de r e c h e r c h e c l i n i q u e p l u r i d i s c i p l i n a i r e r e l e v a n t des p r e s c r i p t i o n s de la loi H u r i e t c o m p r e n a n t l'avis d ' u n C C P P R B e t valid4 p a r la C N M - BRDP.

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charge des couples est u n i q u e m e n t possible d a n s le cadre d ' u n protocole de r e c h e r c h e cli- nique pluridisciplinaire, r e l e v a n t des prescrip- tions de la loi H u r i e t c o m p r e n a n t l'avis d'un CCPPRB et valid6 p a r la CNMBRDP.

Ces directives 6 t a i e n t indispensables ; elles sont claires, m a i s l o u r d e s et r e s t r i c t i v e s puisque la prise en charge d'un p a t i e n t vir6- m i q u e pour le VHC n6cessite l'61aboration d'un protocole de r e c h e r c h e pluridisciplinaire avec passage d e v a n t le CCPPRB puis avis de la CNMBDRP. Ces m e s u r e s bloquent la prise en c h a r g e des c o u p l e s et r e t a r d e n t d ' a u t a n t I'AMP.

E n revanche, la prise en charge des couples infect6s par le VHB, sans n6cessit6 de protocole de r e c h e r c h e , pose le probl6me du r i s q u e de t r a n s m i s s i o n professionnel (tout le p e r s o n n e l est-il effectivement vaccin6 ?) et nosocomial (les a u t r e s couples en AMP sont - ils tous vac- cin6s ?). D a n s les 2 cas, VHB et VHC, il semble souhaitable de disposer au moins d'une d6tec- tion d'ADN ou ARN v i r a u x avec quantification de la charge virale s6rique.

L ' A M P avec d o n

Des r~gles de s6curit4 s a n i t a i r e (673-5-13 du CSP) sont obligatoires pour le recueil et l'utili- sation de gam6tes h u m a i n s p r o v e n a n t de dons en vue de la mise en oeuvre d'AMP. U n c e r t a i n nombre d ' a n a l y s e s de biologie m4dicale doit 6tre pratiqu6 chez le d o n n e u r de gam6tes a v a n t le don, ~ la r e c h e r c h e des m a r q u e u r s biologiques d'infection et, lorsque cela est techni- q u e m e n t possible, d'infectivit6 :

1. V I H 1, V I H 2, H T L V 1, H T L V 2, V H B V H C e t s y p h i l i s

Si les r4sultats sont positifs, les d o n n e u r s ou les d o n n e u s e s de gam6tes sont exclus. S'ils sont n6gatifs, u n d61ai de six mois doit ~tre res- pect4 p e n d a n t lequel le s p e r m e p r o v e n a n t du don ne p e u t pas ~tre c6d4, et les e m b r y o n s issus d'ovocytes c6d6s ne p e u v e n t pas ~tre transf4r6s. A l'issue de ce d61ai, les textes r 6 g l e m e n t a i r e s pr6voient que le bilan soit renouvel6 pour les infections, ~ l'exception de HTLV 1 et HTLV 2. I1 est c e p e n d a n t recom- m a n d 6 de les pratiquer. Le praticien est t e n u de s ' a s s u r e r que les r6sultats des a n a l y s e s sont

demeur6s n6gatifs. D a n s le cas off l'un ou plusieurs de ces r 6 s u l t a t s s e r a i e n t devenus positifs, les gam6tes ne p o u r r a i e n t ~tre c6d6s ni les embryons transf4r6s. E n pratique, les analyses effectu6es sont la r e c h e r c h e d'anticorps (s6ro- logies). La d6tection des ARN ou ADN viraux dans le s6rum ou, m i e u x encore, dans le pr416- v e m e n t (don) lui-m~me p a r t e c h n i q u e de biologie mol6culaire n'est pas requise.

2. S 6 r o l o g i e CMV (Ig M e t IgG)

Si le p r e m i e r test est positif, en l'absence d'Ig M, et apr6s la p6riode r 6 g l e m e n t a i r e de six mois, il est r e c o m m a n d 6 de n'utiliser les gam6tes que pour les couples receveurs dont l'un au moins des m e m b r e s est positif pour le CMV. La loi ne consid6re donc pas le cas particulier des c o u p l e s " s6ro-discordants " 0 6 l'homme est s6ropositif pour le CMV et la femme s6ron6gative, donc ~ r i s q u e potentiel de d6ve- lopper u n e primo - infection ~ CMV. E n pr6- sence d'IgM, t r a d u i s a n t u n e infection r6cente, le don est r6cus6. Si le p r e m i e r test est n6gatif, il doit ~tre r4p4t6 ~ l'issue de la p6riode de six mois. Lorsque le d e u x i 6 m e test de CMV se positive, t r a d u i s a n t u n e infection r6cente, le don est r6cus6. I1 est e n f i n recommand6 de r6server les g a m 6 t e s p r o v e n a n t de d o n n e u r s n4gatifs pour le CMV (moins de 50% des don- neurs) ~ des couples r e c e v e u r s dont les deux m e m b r e s sont e u x - m ~ m e s n6gatifs.

A u t o c o n s e r v a t i o n

L'auto conservation de s p e r m e dolt ~tre syst6- m a t i q u e m e n t propos6e a u x p a t i e n t s a v a n t toute t h 6 r a p e u t i q u e ou i n t e r v e n t i o n potentiel- l e m e n t st6rilisante (chimioth6rapie, radioth6- rapie, chirurgie...). Elle p e u t aussi ~tre pr6co- nis6e a v a n t ou a u cours d ' u n e t e n t a t i v e d'AMP. Dans tous les cas, le b i l a n d u p a t i e n t compren- d r a en p a r t i c u l i e r la r e c h e r c h e des m a l a d i e s infectieuses t r a n s m i s s i b l e s : VIH 1 et VIH 2, syphilis, VH B e t VHC.

II. CAS PARTICULIERS

1. Le c y t o m 4 g a l o v i r u s

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enceinte est la p r e m i 6 r e cause d'infection virale cong6nitale et r e p r 6 s e n t e 0,2 ~ 2,2 % des nouveaux n6s soit 40 000 naissances par a n aux USA et 1500 n a i s s a n c e s en France. Elle est responsable de la m a l a d i e des inclusions cytom6galiques qui d o n n e lieu ~ un h a n d i c a p s6v6re d a n s plus de 90% des cas.

Afin d'6tudier les cons6quences d'une transmission sexuelle d u CMV ti6e au sperme, u n e micro - injection d'ADN CMV dans des ovocytes m u r i n s f6cond6s a 6t6 effectu6e. De s6v6res et fr6quentes a n o m a l i e s du d6veloppe- m e n t i n t r a ut6rin, des r e t a r d s de croissance et de graves a n o m a l i e s neurologiques ont ainsi 6t6 d4crits chez les foetus obtenus apr6s micro -injection d'ADN CMV [7]. Cette 6tude soul6ve le risque de t r a n s m i s s i o n en AMP du CMV, en p a r t i c u l i e r apr6s ICSI. C e p e n d a n t , la micro - i n j e c t i o n d ' u n e q u a n t i t 6 tr6s i m p o r t a n t e d'ADN CMV purifi6 [5-20 mol6cules) directe- m e n t au sein du pro n o y a u m a l e ne peut ~tre compar6e ~ la faible q u a n t i t 6 d'ADN CMV fix6e ~ u n spermatozoa'de infect6 micro - inject6 dans u n ovocyte h u m a i n .

Dans le b u t de q u a n t i f i e r le risque de transmission du CMV e n AMP, nous avons 6tudi4 le risque de s u r v e n u e d ' u n e primo - infection CMV en AMP i n t r a - c o u p l e [31]. Les s6rologies de 81 couples infertiles ont permis de r e t r o u v e r u n e s6ropr6valence p o u r le CMV voisine de 60%, m a i s ont s u r t o u t mis en 4vidence u n groupe de p a t i e n t s ~ risque de primo - infection : il s'agit de couples off l'homme est s6ro- positif (IgG) et la f e m m e s6ron4gative pour le CMV qui r e p r 6 s e n t e 13,5% des couples suivis. Dans le b u t de d6tecter les pr416vements infec- t6s susceptibles de t r a n s m e t t r e le CMV, nous avons recherch6 chez 130 p a t i e n t s (100 sujets s6ropositifs, 30 s4ron6gatifs) la pr4sence, dans le sperme, de I'ADN CMV (PCR) et d'un effet cytopathog6ne en c u l t u r e cellulaire : 3% des spermes analys6s p r o v e n a n t des sujets s6ropo- sitifs pour le CMV 4 t a i e n t positifs en PCR et c u l t u r e cellulaire. A u c u n des spermes prove- n a n t des sujets s6ron6gatifs ne pr6sentait d'ADN CMV. Enfin, la d6tection d'ADN CMV d a n s le culot c e l l u l a i r e apr6s lavage simple, m a i s s u r t o u t apr6s c e n t r i f u g a t i o n en g r a d i e n t de densit6 3 couches s'est r6v616e faiblement positive, i n d i q u a n t la p e r s i s t a n c e d'une faible

q u a n t i t 6 d'ADN CMV dans la fraction utilis6e en AMP.

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2. L e s h 6 p a t i t e s v i r a l e s

Hdpatite B (VHB)

Les facteurs de risque du VHB sont bien connus : toxicomanie, t r a n s f u s i o n sanguine, dons d'organe a v a n t 1988, t a t o u a g e , h6modia- lyse, r a p p o r t s sexuels non prot6g6s, personnel de sant6 non vaccin6. Le VHB a 6t6 d6tect6 dans la p l u p a r t des liquides biologiques : sang, salive, sperme, s6cr4tions vaginales, liquide pleural, LCR, ascite, lait m a t e r n e l , liquide a m n i o t i q u e . Sa t r a n s m i s s i o n 6tait essentielle- m e n t s a n g u i n e ; d ' a u t r e s modes de t r a n s m i s - sion sont m a i n t e n a n t p r 6 p o n d 6 r a n t s : sexuelle (pr6sence du virus et de l'AgHBs d a n s le sperme), familiale ( t r a n s m i s s i o n p a r la salive), et m a t e r n o - foetale (vole h6matog6ne, per - par- turn, et allaitement). On doit ~ B e r r y la des- cription du l e r cas de t r a n s m i s s i o n du VHB en IAD [8]. Le VHB a 6t6 mis en 6vidence d a n s les leucocytes du liquide s6minal [14] et d6tect6 dans les cellules de la lign6e g e r m i n a l e [21]. La t r a n s m i s s i o n per - conceptionnelle du VHB a pu 6tre c l a i r e m e n t observ6e lors de la mise en 6vidence d'un milieu contamin6 p a r le VHB [47] a y a n t provoqu6 79 h6patites aigu~s. 12 f e m m e s infect6es ont donn6 n a i s s a n c e ~ 16 e n f a n t s t o t a l e m e n t i n d e m n e s grace ~ u n e poli- tique de s6rovaccination p r o p h y l a c t i q u e syst6- m a t i q u e ~ la n a i s s a n c e . L ' i n f e c t i o n des gam6tes, non d6montr6e pour les ovocytes, est f o r t e m e n t suspect6e pour les spermatozoides. L'h6patite B n'est pas u n e contre i n d i c a t i o n la grossesse : il n'y a a u c u n e m a j o r a t i o n de la gravit6 de l'h6patite B (aiguG chronique) en cas de grossesse. E n r e v a n c h e , les cons6- quences d ' u n e infection par le VHB s u r l'enfant ne sont pas n6gligeables. S'il n'existe pas d'effet t6ratog6ne, ni de r e t a r d de croissance i n t r a ut6rin, ni d ' a n o m a l i e s du d 6 v e l o p p e m e n t li6 au VHB, u n e p r 6 m a t u r i t 6 accrue, des m a l a d i e s cong6nitales et infections post n a t a l e s persis- t a n t e s ont 6t6 d6crites. L'enfant infect6 p a r le VHB p r 6 s e n t e 6 g a l e m e n t u n r i s q u e de m o r t p r 6 m a t u r 6 e p a r complications t a r d i v e s (cirrho- se, h6pato carcinome).

E n m a t i 6 r e de d6pistage pr6alable a I'AMP, les m a r q u e u r s biologiques ~ r e c h e r c h e r sont, au m i n i m u m , l'antig6ne HBs et les anticorps anti- HBs. L'int6r6t d'une r e c h e r c h e et quantifica-

tion de I'ADN VHB d a n s le s6rum doit ~tre sou- lign6. E n effet, lorsque la charge virale est < 5 pg/ml, le risque de t r a n s m i s s i o n m6re - e n f a n t est nul. E n r e v a n c h e , si la charge virale est > 1000pg /ml, la c o n t a m i n a t i o n de l ' e n f a n t en cours de grossesse est certaine, avec, de plus, la possibilit6 d ' u n 6chec de la s6rovaccination la naissance.

En fonction de ce bilan, plusieurs s i t u a t i o n s p e u v e n t se pr6senter. Si la femme est p o r t e u s e du virus (connue ou d6pist6e), le r i s q u e de t r a n s m i s s i b i l i t 6 ~ l ' e n f a n t est fonction de I'ADN VHB (PCR). Si la charge virale est nulle, apr6s v a c c i n a t i o n du conjoint et infor- m a t i o n du couple, la FIV p o u r r a 6tre effectu6e. Si la charge virale est tr6s 61ev6e, la F I V sera r e t a r d 6 e et effectu6e apr6s d i m i n u t i o n ou a n n u l a t i o n de la c h a r g e virale. Dans les 2 cas, une s6rovaccination prophylactique syst6ma- tique de l'enfant s e r a r6alis6e ~ la naissance. Si l'homme est a t t e i n t , le probl6me est diff6rent. Apr6s vaccination de la p a r t e n a i r e , la F I V est 16galement autoris6e. C e p e n d a n t , la pr6sence du virus d a n s le s p e r m e est c l a i r e m e n t 6tablie, et fonction de la q u a n t i t 6 d'ADN VHB s6rique. La charge virale s6rique, off, mieux encore, la recherche de I'ADN du VHB dans le sperme, p e r m e t t r a d ' e s t i m e r le risque de m a n i p u l e r des gam6tes infect6s.

Hdpatite C (VHC)

Le probl6me du r i s q u e de t r a n s m i s s i o n virale li6 au VHC se pose en des t e r m e s t o t a l e m e n t diff6rents. A c t u e l l e m e n t , a u c u n e pr6vention n'est possible (pas de vaccin) et a u c u n t r a i t e - m e n t ne procure u n e efficacit6 compl6te et d6fi- nitive. Le t r a i t e m e n t de r6f6rence d e m e u r e l'interf6ron a l p h a ~ la dose de 3 millions d'uni- t6s 3 fois p a r s e m a i n e p a r voie sous c u t a n 6 e p e n d a n t 12 mois. La r6ponse ~ ce t r a i t e m e n t p e r m e t de d i s t i n g u e r 3 groupes de p a t i e n t s : les r6pondeurs d a n s 10 ~ 45% des cas, les r e c h u t e u r s (d6s l'arr~t du t r a i t e m e n t ) d a n s pr6s de 50% des cas et les non r6pondeurs. L'association de la r i b a v i r i n e ~ l'interf6ron alpha est i n t 6 r e s s a n t e ~ consid6rer chez les patients na~fs c o m m e chez les r e c h u t e u r s : ses effets secondaires en c o n t r e - i n d i q u e n t l'utilisa- tion dans u n processus d'AMP [28].

(6)

v a r i e n t s i n g u l i 6 r e m e n t selon les c e n t r e s et selon la sp6cialit6 des i n t e r v e n a n t s [9 ; 16 ; 17 ; 45]. A u c u n c o n s e n s u s n ' e s t c l a i r e m e n t 6tabli. C e r t a i n s c e n t r e s r e f u s e n t d ' e f f e c t u e r u n e A M P d a n s ces conditions. D ' a u t r e s p r 6 c o n i s e n t la c r 6 a t i o n d ' u n i t 6 s sp6cialis6es d a n s le t r a i t e - m e n t de pr616vements biologiques infect6s. Le r 6 c e n t d 6 c r e t d ' a p p l i c a t i o n i m p o s e l'6tablisse- m e n t d ' u n protocole de r e c h e r c h e c l i n i q u e plu- r i d i s c i p l i n a i r e avec avis a u x 2 c o m m i s s i o n s C C P R B e t C N M B D R P .

E n F r a n c e , l ' h 6 p a t i t e C est u n i m p o r t a n t pro- b l a m e de s a n t 6 p u b l i q u e et l'on e s t i m e le n o m b r e de p e r s o n n e s infect6es ~ e n v i r o n 600 000, d o n t s e u l e m e n t 15 000 cas d i a g n o s t i q u 6 s , p a r m i l e s q u e l s p l u s de 500 000 s o n t p o r t e u r s d u v i r u s [48]. L a voie de t r a n s m i s s i o n d u V H C est a v a n t t o u t s a n g u i n e [19]. Le m o d e de conta- m i n a t i o n d u V H C e s t m a i n t e n a n t identifi6 d a n s p l u s 70% des cas : 37 % s o n t des m a l a d e s t r a n s f u s 6 s ( a v a n t 1990) ou des h 6 m o p h i l e s ( a v a n t 1987), 23 % o n t u n a n t 6 c 6 d e n t de toxi- c o m a n i e IV. 3 % des c o n t a m i n a t i o n s s e r a i e n t li6es ~ u n e e x p o s i t i o n p r o f e s s i o n n e l l e (profes- sion de sant6) [25]. L a t r a n s m i s s i o n p a r voie s e x u e l l e a 4t6 d6crite, m a i s f o r t e m e n t contro- vers6e : o b s e r v 6 e d a n s m o i n s de 5 % des cas, elle s e m b l e soit li4e ~ des r a p p o r t s t r a u m a - t i q u e s , o u p e n d a n t la p6riode m e n s t r u e l l e , soit des 16sions g 6 n i t a l e s , et s ' a p p a r e n t e r a i t a u x a c c i d e n t s d ' e x p o s i t i o n a u s a n g (AES) [12]. L a t r a n s m i s s i o n n o s o c o m i a l e est r e t r o u v 6 e d a n s u n n o m b r e c r o i s s a n t de cas et c o n c e r n e r a i t j u s - qu'~ 15 % des c o n t a m i n a t i o n s p a r le V H C (biopsies e n d o s c o p i q u e s , h 6 m o d i a l y s e , soins m 6 d i c a u x e t c h i r u r g i c a u x invasifs) [1]. Des i n v e s t i g a t i o n s d ' 6 p i d 6 m i e ~ V H C s u r v e n u e d a n s u n h 6 p i t a l d u S u d de la F r a n c e s u g g 6 r e n t c l a i r e m e n t u n e t r a n s m i s s i o n d u V H C li4e l ' u t i l i s a t i o n d ' u n a u t o - p i q u e u r p o u r l ' a u t o m e s u r e de la g l y c 6 m i e [15]. Le r i s q u e de t r a n s - m i s s i o n m ~ r e e n f a n t a d o n n 6 l i e u ~ de nom- b r e u s e s c o n t r o v e r s e s [44, 58]. Ce r i s q u e concer- n e a v a n t t o u t les m ~ r e s co - infect6es p a r le V I H . E n d e h o r s de ce contexte, ce r i s q u e e s t n u l si l a m 6 r e a u n e c h a r g e v i r a l e nulle, ou faible (< 3%) si la m 6 r e p r 6 s e n t e u n e infection a c t i v e ( v i r 6 m i e C s u p 6 r i e u r e ~ u n m i l l i o n de copies / ml) [ 4 9 ] .

L a g r o s s e s s e chez les p a t i e n t e s infect4es p a r le

V H C n ' i n d u i t a u c u n e a g g r a v a t i o n de l'h6pato- p a t h i e e t il n ' e x i s t e pas de f c e t o p a t h i e c o n n u e i n d u i t e p a r le V H C : il n'y a donc p a s de contre- i n d i c a t i o n ~ la g r o s s e s s e chez les p a t i e n t e s infect6es p a r le VHC.

L ' 6 v o l u t i o n de la m a l a d i e s u i t u n s c h 6 m a s i m p l e : 80% des infections 6 v o l u e n t v e r s la chronicit6 ; chez les p a t i e n t s a t t e i n t s d ' u n e h 6 p a t i t e c h r o n i q u e C, e n v i r o n 20% v o n t 4vo- l u e r v e r s la c i r r h o s e e n 15 a n s et la p r o g r e s s i o n v e r s le c a n c e r h 6 p a t o c e l l u l a i r e est e s t i m 6 e 5% [52]. L ' h i s t o i r e de la m a l a d i e est t o u t e f o i s a g g r a v 6 e p a r 3 f a c t e u r s : l'alcool, la co - infection p a r le V I H et l'~ge (tardif) de la c o n t a m i - n a t i o n [50].

U n e 4 t u d e r 6 c e n t e q u a n t i f i a i t la p o p u l a t i o n de couples i n f e r t i l e s concern6s p a r le V H C : 2% e n v i r o n des c o u p l e s suivis e n F I V [60]. L a p r i s e e n c h a r g e e n F I V d ' u n couple i n f e r t i l e p r 6 s e n - t a n t u n e i n f e c t i o n active ~ V H C r e l i v e claire- m e n t d ' u n protocole de r e c h e r c h e p l u r i d i s c i p l i - n a i r e t y p e loi H u r i e t d e p u i s le 28-02-1999. De fa~on s c h 6 m a t i q u e , 3 s i t u a t i o n s p e u v e n t ~tre e n v i s a g 6 e s .

L a r 6 a l i s a t i o n d ' u n e A M P e n cas d ' i n f e c t i o n n o n active (ARN v i r a l n o n d 6 t e c t a b l e d a n s le s 6 r u m ) n e pose a u c u n probl6me, si l ' 6 t a t d u p a t i e n t e s t s a t i s f a i s a n t (ALAT, P B H , 6chogra- phie).

E n cas d ' i n f e c t i o n active, la r e c h e r c h e e t la q u a n t i f i c a t i o n de I'ARN v i r a l d a n s le s 6 r u m est u n 416ment i m p o r t a n t . C h e z la f e m m e p r 6 s e n - t a n t u n e v i r 4 m i e C 61ev4e, le r i s q u e de t r a n s - m i s s i o n v e r t i c a l e m 6 r e - e n f a n t est faible, m a i s n e p e u t ~ t r e n6glig6. D e plus, si l a p r 6 s e n c e d ' A R N V H C d a n s les l i q u i d e s f o l l i c u l a i r e s n ' a j a m a i s 6t4 publi6e, elle a 6t6 r e t r o u v 6 e p a r cer- t a i n e s 4 q u i p e s , e s s e n t i e l l e m e n t d a n s les l i q u i d e s h 6 m o r r a g i q u e s . L a r 6 a l i s a t i o n d ' u n e p o n c t i o n folliculaire 6cho guid6e sous a n e s t h 6 - sie g 6 n 6 r a l e ou locale pose alors u n r4el pro- b l 6 m e de s t 6 r i l i s a t i o n a u bloc o p 4 r a t o i r e , et r e p r 6 s e n t e u n r i s q u e de m a n i p u l a t i o n de pr6- 16vements infect6s, a j o u t a n t les r i s q u e s de t r a n s m i s s i o n s u r u n m o d e p r o f e s s i o n n e l et n o s o c o m i a l .

(7)

34, 42] ou l'absence [20, 23, 57] du VHC ou de son ARN d a n s le sperme. L'6tude de Semprini est la premi6re qui stipule la r e c h e r c h e syst6- m a t i q u e d'inhibiteurs de la Taq polymerase d a n s le s p e r m e et ses fractions : elle se veut r a s s u r a n t e puisque les a u t e u r s concluent l'absence d'excr6tion du VHC dans le sperme [55]. E n 1996, p o u r t a n t , I'ARN du VHC 6tait d6tect6 dans les paillettes d'un d o n n e u r infec- t6 p a r le VHC et les a u t e u r s d 6 m o n t r a i e n t la possibilit6 de r6duire ou d'61iminer le risque infectieux li6 au s p e r m e p a r la r6alisation d'un g r a d i e n t de densit6, p e r m e t t a n t d'envisager la r6alisation d'une AMP chez les h o m m e s vir6- m i q u e s [39]. Ainsi, d a n s ce cas, la recherche s y s t 6 m a t i q u e du g6nome du VHC dans le sperme, et s u r t o u t d a n s Ia fraction du sperme uti- lis6e pour I'AMP, 6 v e n t u e l l e m e n t associ6e u n e cong61ation de s p e r m e analys6, permet- trait, si elle est n6gative, d'61iminer t o u t risque de m a n i p u l a t i o n d'un pr616vement infectieux le j o u r de la FIV.

Hdpatite G (VHG)

Le pouvoir pathog6ne du virus de l'h6patite G (VHG) est encore m a l c o n n u : le VHG n'est incrimin6 que dans d'exceptionnelles h6patites f u l m i n a n t e s et peut-~tre d a n s certaines apla- sies m6dullaires. La d6tection de I'ARN du V H G repose sur la PCR et depuis peu s u r la r e c h e r c h e d'anticorps a n t i - enveloppe (anti - E 2 ) qui a p p a r a i s s e n t apr6s n6gativation de la vir6mie. Le VHG est tr6s s o u v e n t associ6 au v i r u s de l ' h 6 p a t i t e C : d a n s l ' 6 t u d e de Semprini, environ u n tiers des p a t i e n t s infec- t6s p a r le VHC ont u n ARN du VHG d6tectable d a n s le sang, et, pour six d ' e n t r e eux, la pr6- sence du VHG est confirm6e dans le liquide s6minal [55]. La t r a n s m i s s i o n sexuelle (et en AMP) du VHG semble donc possible. L~ encore, la controverse existe : H o l l i n g s w o r t h a en effet r 6 c e m m e n t affirm6 l'absence d'ARN VHG d6tectable dans le p l a s m a s6minal [22].

3. V I I I

La d6tection du VIH d a n s le s p e r m e reste un sujet f o r t e m e n t d6battu, et soul6ve encore de n o m b r e u s e s questions.

C o m m e n t se fixe le V I H s u r le spermatozo~de ?

La r e c h e r c h e d'une mol6cule a n a l o g u e a u CD4,

pr6sente au n i v e a u du spermatozoide et pou- v a n t servir de r 6 c e p t e u r au VIH a abouti l'identification d'un glycolipide spermatique, localis6 sur la pi6ce i n t e r m 6 d i a i r e et capable d ' i n t e r a g i r avec la glycoprot6ine d'enveloppe gp120 du VIH-1113].

Ou ?

U n e r6cente 6tude i t a l i e n n e a n a l y s a n t des testicules de p a t i e n t s d6c6d6s ~ diff6rents stades de la m a l a d i e r e t r o u v e la pr6sence d'ADN pro viral HIV-1 dans les n o y a u x des cellules germi- hales ~ tous les stades de l e u r diff6renciation et conclut ~ la possibilit6 de la production et de l'excr6tion de spermatozoYdes infect6s [41]. Les p a t i e n t s s6ropositifs mais a s y m p t o m a t i q u e s c o n s e r v a i e n t u n e s p e r m a t o g e n 6 s e n o r m a l e alors que chez les sujets p r 6 s e n t a n t u n SIDA d6clar6, on observait u n e fr6quente hypoplasie avec arr6t de la spermatogen6se. Cette inqui6- t a n t e 6tude confirme les r 6 s u l t a t s de Nuovo qui, d6s 1994, d 6 m o n t r a i t la pr6sence du VIH d a n s les spermatogonies, les s p e r m a t o c y t e s et, u n degr6 m o i n d r e , les s p e r m a t i d e s [43]. C e p e n d a n t , les deux 6tudes ont 6t6 effectu6es sur des testicules p r o v e n a n t de sujets d6c6d6s et il semble difficile de pouvoir extrapoler p a r t i r de ces seules donn6es.

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programm6s (roulette russe) avec ou sans sti- m u l a t i o n o v a r i e n n e simple, associ6 ~ l'absence totale de v i r u s d a n s les s p e r m a t o z o i d e s mobiles s61ectionn6s apr6s g r a d i e n t de densit6 corrobor6e p a r de n o m b r e u s e s 6tudes et en uti- lisant diff6rentes m 6 t h o d e s (culture, co c u l t u r e sur cellules h u m a i n e s de sang de cordon, PCR ADN et ARN pro viral), a amen6 certaines 6quipes ~ r 6 p o n d r e ~ la d e m a n d e p a r e n t a l e des couples s6rodiscordants pour le VIH off l'homme seul est a t t e i n t et ~ envisager la possibilit6 de p r a t i q u e r des actes d'AMP dans ce contexte particulier.

AMP ET VIH

Questions techniques

L'attitude des c e n t r e s europ6ens d'AMP en mati6re de s4curit6 sanitaire, et n o t a m m e n t du d6pistage du VIH, est tr6s disparate [30]. Lors d'une r4cente enqu6te, sur 70 centres anglais interrog6s, seuls 23 effectuent u n e r e c h e r c h e d'anticorps anti-VIH, 24 t i e n n e n t compte du VHB et moins de 10 du VHC [6].

Les premi6res IAC avec du sperme lav6 ont 6t6 effectu6es p a r S e m p r i n i d6s 1992 [54]. De 1992 1997, plus de 1000 cycles d'IAC ont 4t4 ainsi effectu6s et 250 e n f a n t s sont n6s sans q u ' a u c u n cas de c o n t a m i n a t i o n de la p a r t e n a i r e ins4mi- n6e et de l ' e n f a n t ainsi con~u ait 6t6 not6 [53]. L'6quipe espagnole de M a r i n a a r 6 c e m m e n t publi6 ses r 6 s u l t a t s en IAC IU [36] : 101 cycles d'IAC avec 37 e n f a n t s , sans a u c u n cas de c o n t a m i n a t i o n . La d6tection des ARN et ADN du VIH-1 p a r P C R s u r la fraction des spermatozoides mobiles o b t e n u e apr6s g r a d i e n t de densit6 Percoll 3 couches 6tait effectu4e en 5-7 heures, p e r m e t t a n t d'effectuer l'ins6mination le jour m~me. P l u s r 4 c e m m e n t encore, la m~me 6quipe a o b t e n u la premi6re grossesse apr6s ICSI [37]. D a n s ce cas, la technique utilis4e 4tait i d e n t i q u e , m a i s la fraction 6tait mise en paillettes et I'ICSI effectu4e ~ distance du pr6- 16vement. D a n s le m ~ m e temps, en m a r s 1998, u n e 4quipe a l l e m a n d e d6crivait le p r e m i e r cas de c o n t a m i n a t i o n VIH-1 en IAD li4 ~ l'utilisa- tion de s p e r m e frais p r o v e n a n t d'un sujet vir6- mique, m a i s n ' a y a n t pas encore d'anticorps s6riques d6tectables, confirmant, s'il en 6tait besoin, la n4cessit6 d'une p4riode de q u a r a n - t a i n e de 6 mois p e n d a n t laquelle a u c u n pr41~- c e m e n t ne p e u t ~tre utilis6 [38].

Questions dthiques

Alors que les proc6dures de prise en c h a r g e en AMP des couples s6rodiscordants se multi- plient en E u r o p e [30] et en F r a n c e [24], il s e m b l e n 6 c e s s a i r e de c o n s i d 4 r e r l ' a s p e c t 6thique et d ' a n a l y s e r la particularit6 que rev~t le d6sir d ' e n f a n t 14gitime de ces couples. P e u t - on ainsi r6pondre ~ u n e d e m a n d e p a r e n t a l e sans t e n i r compte de l'4tat actuel du p a t i e n t , de l'6volutivit6 de l'infection et du pronostic court ou long t e r m e de la m a l a d i e ? P e u t - o n comme l'4quipe de M a r i n a effectuer u n e ICSI pour u n couple dont le p a r t e n a i r e ~ u n s t a d e avanc6 de la m a l a d i e (C3 selon la classification du CDC) a pr6sent6 u n e toxoplasmose c6r6bra- le et se m a i n t i e n t ~ < 200 copies/ml (et 75 CD4/mm3) sous t h 6 r a p i e lourde ?

Q u e p r o p o s e r a u x c o u p l e s s ~ r o d i s c o r - d a n t s ?

La p r e m i e r e solution r e p r 6 s e n t e pour le couple u n risque n u l puisqu'elle fait appel au don de sperme : u n n o m b r e croissant de CECOS pren- n e n t d4sormais en c h a r g e les couples s4rodis- cordants qui se plient a u mode de fonctionne- m e n t de ces c e n t r e s : e n t r e t i e n avec u n psychologue ou p s y c h i a t r e , d41ai d ' a t t e n t e r6gle- m e n t a i r e , 6tude du dossier en r6union pluridisciplinaire c o m p r e n a n t le gyn6cologue, le biologiste, le psychologue assist6s de l'infectio- logue. D ' a u t r e s couples pr6f'erent p r e n d r e le risque d'une AMP intra-couple. Apr6s informa- tion c l a i r e et d6taill6e s u r les m 6 t h o d e s employ6es pour r 6 d u i r e ou 61iminer le VIH d u sperme et leurs risques, les t e c h n i q u e s clas- siques d'AMP (IAC, FIV ou ICSI) p e u v e n t ~tre envisag4es apr6s t r a i t e m e n t du s p e r m e et r e c h e r c h e de I'ARN et ADN pro viral du V I H p a r les t e c h n i q u e s de biologic mol6culaire.

III. C O N C L U S I O N

(9)

L a p r i s e e n c h a r g e d e s p a t i e n t s i n f e c t 6 s p a r P u n d e c e s a g e n t s d 6 p e n d a l o r s d e d o n n 6 e s s c i e n t i f i q u e s ( m e i l l e u r e c o n n a i s s a n c e d e l ' 6 p i - d 6 m i o l o g i e e t l a p h y s i o p a t h o l o g i e , m a i t r i s e a s s u r 6 e d e l a d 6 t e c t i o n d a n s le s p e r m e p a r l e s m 6 t h o d e s d e b i o l o g i e m o l 6 c u l a i r e ) , m a i s 6 g a l e - m e n t d e d o n n 6 e s 6 t h i q u e s a v e c l a p r i s e e n c o m p t e p a r u n e 6 q u i p e p l u r i d i s c i p l i n a i r e d u c o u p l e , d e l ' 6 v o l u t i v i t 6 d e l a m a l a d i e , d e l a p l a c e e t d e l a v a l e u r d u d 6 s i r d ' e n f a n t .

E n f i n l a d i s p a r i t 6 d e s c o n d u i t e s d e s c e n t r e s e u r o p 6 e n s e n m a t i 6 r e d e s 6 c u r i t 6 s a n i t a i r e n o u s a m i n e ~ s o u h a i t e r u n e h o m o g 6 n 6 i t 6 d e s m e s u r e s e u r o p 4 e n n e s , p a s s e u l e m e n t e n m a t i 6 r e d e d o n s d e g a m 6 t e s .

R]~FI~RENCES

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