Streszczenie

B

H

Pharmacotherapy for Chronic Heart Failure

with a Focus on Recent Clinical Trials

Farmakologiczne leczenie przewlekłej niewydolności serca

w świetle współczesnych badań klinicznych

Katedra i Klinika Kardiologii AM we Wrocławiu Adv Clin Exp Med 2006, 15, 3, 535–541

ISSN 1230−025X

PRACE POGLĄDOWE

Streszczenie

Przewlekłą niewydolność serca (p.n.s.) stwierdza się u 1–5% ogólnej populacji, a częstość jej występowania zwiększa się u starszych osób i jest przyczyną zwiększonej ich śmiertelności i umieralności. W artykule przedsta− wiono zasady farmakologicznego leczenia p.n.s. w świetle współczesnych badań klinicznych. Większość chorych na p.n.s. powinna być leczona w monoterapii lub politerapii diuretykami pętlowymi, inhibitorami enzymu konwer− tującego (inhibitory ACE), β−blokerami lub lekami blokującymi receptory wiążące angiotensynę II, jeśli nie ma przeciwwskazań do ich podawania. Diuretyki są lekami podstawowymi u chorych z zatrzymaniem w organizmie wody i należy je stosować z inhibitorem ACE, ale za leki pierwszego wyboru, zarówno w zapobieganiu, jak i le− czeniu p.n.s. uznaje się inhibitory ACE i leki blokujące inhibitoryβ. Leki blokujące receptory wiążące angioten− synę ze względu na zmniejszanie przez nie umieralności są zalecane u tych chorych na p.n.s., którzy nie tolerują inhibitorów ACE. Spironolakton stosuje się jest u chorych z III i IV klasą czynnościowej niewydolności krążenia według NYHA, u których nie uzyskano poprawy po stosowaniu diuretyków, inhibitora ACE, leku blokującego receptoryβi digoksyny. Mimo postępów w wiedzy medycznej, nadal wysoka umieralność chorych na p.n.s. naka− zuje poszukiwanie nowych leków stosowanych w zapobieganiu i leczeniu tej choroby, a za takie można obecnie uznać inhibitory wazopeptydazy i blokery aldosteronu (Adv Clin Exp Med 2006, 15, 3, 535–541).

Słowa kluczowe: przewlekła niewydolność serca, współczesne badania kliniczne, leczenie.

Abstract

Chronic heart failure affects (CHF) between 1–5% of the population, rise steeply with age, and is an important cau− se of morbidity and mortality. This article reviews the evidence on the pharmacologic treatment of heart failure with focus on recent clinical trials. Most patients with CHF should be managed with monotherapy or combination of a loop diuretics, an angiotensin converting enzyme inhibitors (ACE inhibitor), β−blocker or angiotensin recep− tor blockers, unless there are contraindication. Diuretics are essential for symptomatic treatment when fluid over− load is present, and should be administrated in combination with ACE inhibitors, but strong evidence supports the use of ACE inhibitors and β−blockers as first−line therapies to prevent and treat heart failure. Angiotensin–recep− tor blockers are prescribed to reduce death from cardiovascular cause in patients who cannot tolerance ACE inhi− bitors. Spironolactone is recommended in patients who have NYHA class III to IV symptoms despite therapies with diuretics, ACE inhibitors, β−blockers, angiotensin receptor blockers or digoxin. Despite recent achievements of the treatment of heart failure mortality remains high, therefore the drug development challenge for the future to iden− tify new drug and therapies. Important new drugs for the treatment of heart failure include vasopeptidase inhibitor and aldosterone blocker (Adv Clin Exp Med 2006, 15, 3, 535–541).

Key words:chronic heart failure, recent clinical trails, management.

Ocenia się, że na przewlekłą niewydolność serca (p.n.s.) choruje 1,5–2% całej populacji, czę− stość występowania tej choroby zwiększa się u starszych osób. Stwierdzano je u 6–10% popula− cji osób w wieku 65–70 lat i u 10–17% populacji

w wieku 70–75 lat. Mimo postępów w leczeniu, jakie dokonały się w ostatnich latach, umieralność spowodowana p.n.s. jest nadal wysoka, w ciągu 3 lat od jej rozpoznania bowiem umiera około 60% chorych, a spośród chorych z IV klasą czyn−

nościowej niewydolności krążenia według NYHA rocznie umiera 45–50% chorych. Ogólnie ocenia się, że po 12 miesiącach od rozpoznania p.n.s. śmiertelność wśród tych chorych jest 18−krotnie wyższa od ogólnej śmiertelności w populacji osób w tym samym wieku i tej samej płci [1]. Choroba niedokrwienna serca jest przyczyną p.n.s. u około 52% chorych, u 15% chorych przyczyną p.n.s. jest nadciśnienie tętnicze, u około 17% – kardiomiopa− tie niespowodowane niedokrwieniem mięśnia ser− cowego (w tym u 4% kardiomiopatia alkoholowa), u około 10% chorych wady zastawkowe serca, zaś u pozostałych 6% chorych na p.n.s. nie udało się ustalić przyczyny. Przyczyną p.n.s. lub pogorsze− nia jej przebiegu mogą być również stosowane przez chorego leki, takie jak: antracykliny, interfe− ron, interleukina 2, niektóre leki blokujące kanał wapniowy, niesteroidowe leki przeciwzapalne, le− ki antyarytmiczne, mineralokortykoidy, steroidy nadnerczowe oraz niekontrolowane podawanie sympatykomimetyków lub leki blokujące recepto− ry β[2]. W zapobieganiu p.n.s. za ważne uznaje się wczesne leczenie schorzeń usposabiających do jej występowania, w porównaniu z osobami zdro− wymi bowiem, choroba niedokrwienna serca zwiększa 2–4−krotnie zagrożenie wystąpienia p.n.s., nadciśnienie tętnicze zwiększa to zagroże− nie 2−krotnie u mężczyzn i 3−krotnie u kobiet, a cukrzyca 4−krotnie u mężczyzn i 8−krotnie u ko− biet. Zwraca się również uwagę na konieczność ograniczenia ilości spożywanej soli kuchennej oraz na zmniejszenie dawek lub zaniechanie stoso− wania tych leków, które mogą nasilać objawy p.n.s. W terapii p.n.s. stosuje się zarówno leczenie niefarmakologiczne, jak i farmakologiczne. W le− czeniu niefarmakologicznym choremu i jego ro− dzinie lub opiekunom należy wskazać przyczyny p.n.s. i objawy wpływające na pogorszenie się sta− nu układu krążenia oraz zasady jej leczenia, a tak− że uzasadnić konieczność ograniczeń dietetycz− nych i systematycznego stosowania zalecanych le− ków [3, 4]. Wbrew wcześniejszym poglądom obecnie przyjmuje się, że systematyczne wykony− wanie lekkich lub nawet umiarkowanych wysił− ków przez chorych z II lub III klasą czynnościo− wej niewydolności krążenia o 15–25% zwiększa ich tolerancję wysiłku oraz poprawia jakość życia [5]. Na korzyści płynące z przedstawionej wielo− czynnikowej opieki poszpitalnej chorych na p.n.s., prowadzonej najczęściej przez wyszkolone pielę− gniarki, wskazuje metaanaliza wyników z 29 pro− gramów badawczych, z której wynika, że wizyty w domu chorego, możliwość stałych jego kontak− tów z opiekującym się nim zespołem i okresowe kontrole w przychodni kardiologicznej, zmniej− szają o 24% częstość ponownego leczenia szpital− nego, o 19% częstość wszystkich hospitalizacji

i o 25% zagrożenie zgonem [6]. W farmakologicz− nym leczeniu p.n.s. są stosowane leki moczopęd− ne, leki blokujące enzym konwertujący angioten− synę I do angiotensyny II (inhibitory ACE), leki blokujące receptory wiążące angiotensynę II, β− blokery, a u niektórych chorych również leki o do− datnim działaniu inotropowym, leki przeciwza− krzepowe i antyarytmiczne. Badania z ostatnich lat, które przyczyniły się do postępów w leczeniu p.n.s. dotyczyły spironolaktonu, leków blokują− cych receptory wiążące angiotensynę II, leków blokujących receptory β, niektórych leków wpły− wających na układ neurohumoralny i leków anty− arytmicznych.

Spośród leków diuretycznych spironolakton był stosowany u chorych na p.n.s. w leczeniu wspomagającym, głównie ze względu na hamowa− nie utraty potasu z moczem. W badaniach wykona− nych w ramach programu RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study) u 1663 chorych z frakcją wyrzutu komory lewej (LVEF) ≤ 35% i III lub IV klasą czynnościowej niewydolności krążenia według NYHA, leczonych inhibitorami ACE, diuretykami pętlowymi, digoksyną, a u oko− ło 10% chorych również lekiem blokującym recep− tory β wykazano, że dodanie do wymienionych leków spironolaktonu w dawce 25 mg/dobę zmniejszało po 12 tygodniach leczenia o 31% umieralność sercowego pochodzenia i spowodo− waną pogorszeniem niewydolności serca, a także częstość leczenia szpitalnego oraz częstość na− głych zgonów spowodowanych zaburzeniami ryt− mu serca [7]. Stosowanie tego leku wymaga jednak ostrożności, ponieważ u 7% chorych w podeszłym wieku, szczególnie chorych na cukrzycę lub leczo− nych lekami blokującymi receptory β, lek ten był przyczyną hiperkaliemii i niewydolności nerek [8]. Bardziej wybiórczym antagonistą aldosteronu w porównaniu ze spironolaktonem jest eplerenon i, jak wykazano w badaniach EPHESUS (Eplerenone Post−Acute Myocardial Infarction Heart failure Ef− ficacy and Survival Study), lek ten stosowany łącz− nie z inhibitorem ACE i lekami blokującymi re− ceptory βu 6600 chorych po zawale mięśnia ser− cowego i z zaburzeniami funkcji lewej komory, bez lub z objawami niewydolności krążenia, zmniej− szał ogólną umieralność o 15%, umieralność, spo− wodowaną schorzeniami sercowo−naczyniowymi o 17%, a częstość występowania nagłych zgonów o 21% [9].

że inhibitory ACE zmniejszały ogólną umieral− ność o 25%, a o 35% umieralność szpitalną, po− prawiały jakość życia leczonych chorych i zmniej− szały częstość leczenia szpitalnego oraz wydłuża− ły czas wystąpienia jawnej klinicznie p.n.s. o około 260 dni [10]. W nowych badaniach po− równywano skuteczność tych leków z innymi sto− sowanymi u chorych na p.n.s., w tym lekami blo− kującymi receptory wiążące angiotensynę II i lekami blokującymi receptory β, a ich wyniki przedstawiono w dalszej części artykułu.

Leki blokujące receptory wiążące angiotensy− nę II wykazują podobne do inhibitorów ACE dzia− łanie hemodynamiczne i neurohumoralne, ale w odróżnieniu od tych ostatnich nie wywołują kaszlu i są zalecane u tych chorych, u których w czasie przewlekłego leczenia inhibitorami ACE angiotensyna II może być również syntetyzowana z częściowym ominięciem enzymu konwertujące− go. Leki blokujące receptory wiążące angiotensy− nę II nie zwiększają jednak syntezy bradykininy, której ze względu na działanie naczyniorozszerza− jące przypisuje się duże znaczenie w leczeniu cho− rych na p.n.s. W jednym z badań nad wpływem le− ków blokujących receptory wiążące angiotensynę II u chorych na p.n.s wykazano, że kandesartan stosowany w dawce 32 mg/dobę u 1276 chorych z LVEF ≤40%, leczonych wcześniej przez co naj− mniej 30 dni inhibitorami ACE, takimi jak: enala− pryl, lisinopryl, kaptopryl lub ramipryl z diurety− kiem, lekiem blokującym receptory β, digoksyną i spironolaktonem, zmniejszał o 15% częstość wy− stępowania zgonów sercowo−naczyniowych i czę− stość leczenia szpitalnego z powodu pogorszenia p.n.s. [11]. W drugim badaniu wykonanym u 1013 chorych na p.n.s. ze zbliżoną wartością LVEF, którzy ze względu na złą tolerancję nie mogli sto− sować inhibitora ACE, kandesartan, zażywany przez około 33 miesiące w dawce 32 mg/dobę, o 23% zmniejszał częstość występowania zgonów sercowo−naczyniowych i przyjęć do szpitala z po− wodu pogorszenia p.n.s. [12]. Losartan stosowany przez 1,5 roku u 1578 osób powyżej 60 lat chorych na p.n.s. z LVEF ≤40%, w zbliżonym do kapto− prylu stopniu zmniejszał umieralność ogólną i czę− stość nagłych zgonów [13], ten sam lek natomiast, podawany chorym na zawał mięśnia serca powi− kłany niewydolnością krążenia, zwiększał zagro− żenie zgonem, bowiem w okresie 2,7 lat zmarło 18,2% chorych leczonych losartanem i 16,4% cho− rych leczonych kaptoprylem [14]. Walsartan w po− równaniu ze stosowaniem placebo i leczeniem równocześnie tylko inhibitorem ACE lub tylko lekiem blokujacym receptory β zmniejszał umie− ralność spowodowaną p.n.s. i poprawiał jakość ży− cia leczonych chorych, ale obserwowano wzrost umieralności u chorych leczonych jednocześnie

trzema z wymienionych leków [15]. W programie VALIANT (Valsartan in Acute Myocardial Infarc− tion Trial), w którym u 4909 chorych z przebytym zawałem mięśnia serca i niewydolnością mięśnia sercowego stosowano walsartan, u 4909 chorych kaptoryl, a u 4885 walsartan z kaptoprylem; nie wykazano między tymi grupami chorych istotnych różnic w umieralności ogólnej, umieralności spo− wodowanej chorobami sercowo−naczyniowymi, a także różnic w częstości ponownego leczenia szpitalnego z powodu p.n.s. [16].

Inny lek z grupy inhibitorów ACE – spirapryl był badany w programie CASSIS (Czech And Slo− vak Spirapril Intervention Study), w którym przez 12 tygodni w badaniach podwójnie zaślepionych, a następnie przez 92 tygodnie w badaniach otwar− tych leczono 152 chorych na p.n.s. spiraprylem w dawkach 1,3–6 mg na dobę, a 48 chorych enala− prylem w dawkach 5–10 mg/dobę. W programie tym wykazano, że każdy z tych leków w porówna− niu z grupą 48 chorych otrzymujących placebo zmniejszał w pierwszych 12 tygodniach leczenia umieralność ogólną i spowodowaną chorobami sercowo−naczyniowymi, a w czasie 92 tygodni programu otwartego również wielkość serca i czę− stość leczenia szpitalnego [17].

Wyniki tych i wcześniejszych badań wskazu− ją, że leki blokujące receptory wiążące angioten− synę II są uznawane za bezpieczne i skuteczne w leczeniu p.n.s., choć podawane w sposób nie− kontrolowany mogą być przyczyną niedociśnienia tętniczego, hiperkaliemii lub niewydolności nerek. Stosunkowo wysoka cena tych leków wskazuje, że powinny być stosowane u chorych na p.n.s., którzy nie tolerują inhibitorów ACE oraz u tych chorych, u których w czasie ich przewlekłego le− czenia p.n.s. inhibitorami ACE nie uzyskano pożą− danych skutków klinicznych.

Do istotnego postępu w leczeniu p.n.s. przy− czyniły się leki blokujące receptory β. Ogólnie na podstawie wyników z 9 dużych wieloośrodkowych badań klinicznych, którymi objęto ponad 14 000 chorych na p.n.s., przyjmuje się, że leki zarówno

β1−selektywne, jak i nieselektywne stosowane z konwencjonalnym w tym schorzeniu leczeniem, zmniejszały po 6–24 miesiącach o około 30% względne zagrożenie umieralnością ogólną i o 25% częstość leczenia szpitalnego oraz poprawiały ja− kość życia leczonych chorych. Do leków blokują− cych receptory β, których skuteczność w leczeniu p.n.s. była oceniania najczęściej należy karwedy− lol. Lek ten, blokujący kompetycyjnie receptory β1,

skurczową i rozkurczową komory lewej oraz czyn− ność wydzielniczą śródbłonka naczyniowego, zmniejszał również syntezę czynnika martwicy no− wotworów α i interleukiny 6 [18]. W badaniach CARMEN (Carvedilol ACE Inhibitor Remodeling Mild CHF EvaluatioN), w których 161 chorych na p.n.s. było leczonych karwedylolem, 160 chorych enalaprylem i 158 chorych obydwoma lekami, wy− kazano, że tylko leczenie karwedylolem z enala− prylem zmniejszało wartości wskaźnika objętości późnoskurczowej i późnorozkurczowej komory le− wej z 2,3% wzrostem LVEF [19]. Wzrost po lecze− niu karwedylolem frakcji wyrzutu komory lewej u chorych na przewlekłą chorobę niedokrwienną serca z czynnościową niewydolnością krążenia klasy I lub III i zaburzeniem funkcji komory lewej wykazano również w programie CHRISTMAST [20]. W programie CAPRICORN, w którym 975 chorych z przebytym zawałem mięśnia sercowego z LVEF ≤40%, było leczonych przez 1,3 roku kar− wedylolem, względne zagrożenie zgonem zmniej− szało się o 23%, zagrożenie zgonem spowodowa− nym niewydolnością krążenia o 40%, a zagrożenie ponownym zawałem mięśnia sercowego o 41% [21]. W opublikowanych w tym samym roku ba− daniach, prowadzonych w programie COPERNI− CUS, leczenie karwedylolem 1156 chorych z cięż− ką niewydolnością krążenia z LVEF < 25% zmniejszało u nich po 10,4 miesiącach stosowania tego leku zagrożenie zgonem o 35%, konieczność leczenia szpitalnego o 24%, a po 3 latach zapobie− gało 150–200 zgonom na 1000 leczonych chorych na rok [22]. W innych badaniach wykonanych u chorych na p.n.s. z II lub IV klasą czynnościowej niewydolności serca i LVEF ≤35%, w których po− równywano zagrożenie zgonem u chorych leczo− nych karwedylolem oraz szybko uwalniającym się metoprololem, stwierdzono, że po 58 miesiącach leczenia zmarło 34% chorych w grupie leczonych karwedylolem i 40% chorych leczonych metopro− lolem, przy czym z powodu chorób sercowo−na− czyniowych zmarło 29% chorych leczonych kar− wedylolem i 35% chorych leczonych metoprolo− lem [23]. Wyniki tych badań jednak są podważane, ponieważ przy dość dużych dawkach karwedylolu wynoszących na dobę do 50 mg, dawki podawanego metoprololu należy uznać za małe, wynosiły one bowiem 50–100 mg na dobę. Jednoroczne leczenie wolno uwalniającym się me− toprololem 1990 chorych na p.n.s., których średni wiek wynosił 63 lata, a LVEF była ≤40%, zmniej− szało w porównaniu z grupą otrzymującą placebo roczną umieralność ogólną, wynosiła ona bowiem 7,2% u leczonych metoprololem i 11% w grupie otrzymującej placebo, było mniejsze względne za− grożenie zgonem spowodowanym chorobami ser− cowo−naczyniowymi, mniejsza umieralność wy−

wołana pogorszeniem się niewydolności serca i mniejsze zagrożenie nagłym zgonem, stwierdzo− no również, że chorzy leczeni metoprololem rza− dziej byli leczeni szpitalnie [24].

W 2005 r. opublikowano badania nad wpły− wem leczenia nebiwololem osób w wieku 70 lat lub więcej chorych na p.n.s. biorąc pod uwagę jedno z kryteriów: leczenie szpitalne w ostatnich 12 miesiącach z powodu p.n.s. lub rozpoznawana w ostatnich 6 miesiącach LVEF < 35%. Spośród 2128 chorych 1067 otrzymywało przez 21 mie− sięcy nebiwolol, którego średnie dawki wynosiły 7,7 mg/dobę, a 1061 chorych placebo. U chorych tych po włączeniu do typowego leczenia p.n.s. ne− biwololu o 16% zmniejszało się zagrożenie zgo− nem z przyczyn sercowo−naczyniowych oraz czę− stość leczenia szpitalnego i o 2,3% była mniejsza umieralność bezwzględna. Porównując w podgru− pach wyodrębnionych ze względu na wiek, płeć, LVEF, współistniejącą cukrzycę lub przebyty za− wał mięśnia sercowego, nie wykazano różnic w częstości występowania zgonów z jakiejkolwiek przyczyny i częstości leczenia szpitalnego, w ana− lizie chorych < 75,2 lat natomiast stwierdzono u leczonych nebiwolem o 38% mniejsze zagroże− nie zgonem z jakiejkolwiek przyczyny. Z pośred− niego porównania przedstawionych wyników ba− dań z innymi badaniami u chorych na p.n.s. w tych samych populacjach wiekowych autorzy stwier− dzili, że skuteczność nebiwololu jest zbliżona do skuteczności karwedylolu [25].

Do leków zlecanych w leczeniu p.n.s. zalicza się również bisoprolol. Wprawdzie w badaniach opublikowanych w 1994 r. wykazano, że lek ten stosowany przez 2 lata u chorych z LVEF ≤40% nie zmniejszał umieralności i częstości występo− wania zgonów nagłych oraz zgonów spowodowa− nych częstoskurczem komorowym lub migota− niem komór w porównaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo, ale w powtórzonych bada− niach wykonanych w ramach programu CIBIS II, które opublikowano 5 lat póżniej, stwierdzono, że 1,3−letnie leczenie bisoprololem chorych na p.n.s. z LVEF ≤35% zmniejszało w porównaniu z cho− rymi otrzymującymi placebo, umieralność ogólną i spowodowaną chorobami sercowo−naczyniowy− mi, a także częstość ponownego leczenia szpital− nego z przyczyn ogólnych. Wykazano również, że po 2 latach leczenia umieralność ogólna była większa u mężczyzn [26]. Wyniki tych badań za− decydowały o tym, że bisoprolol znalazł się wśród leków blokujacych receptory βzalecanych w le− czeniu przewlekłej niewydolności serca [27].

Sliwę et al. [28], nie została zaakceptowana przez zespół ekspertów Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego, który przyjmuje, że gdy nie ma przeciwwskazań leki blokujące receptory β po− winny być zalecane u wszystkich chorych na p.n.s. z upośledzoną czynnością skurczową lub rozkur− czową lewej komory i czynnościową niewydolno− ścią krążenia klasy II–IV, którzy są leczeni diure− tykami pętlowymi z inhibitorem ACE i u których nie występują objawy wskazujące na zatrzymanie w organizmie wody lub nie ma potrzeby dożylnego podawania leków o dodatnim działaniu izotropo− wym [29]. Leczenie lekiem blokującym receptory

βstwarza niewielkie zagrożenie niedociśnieniem tętniczym, zawrotami głowy i rzadkoskurczem, ale równocześnie pozwala na bezwzględne zmniej− szenie liczby zgonów o 34 na 1000 leczonych na rok, a liczby leczonych szpitalnie z powodu p.n.s. o 40 na 1000 chorych na rok.

Najczęstszą przyczyną nagłych zgonów u cho− rych na p.n.s. jest utrwalony częstoskurcz komoro− wy, migotanie komór lub rozkojarzenie mecha− niczno−elektryczne. W ich zapobieganiu oprócz wszczepienia kardiowertera – defibrylatora, w wie− lu ośrodkach stosuje się jeszcze amiodaron. W pro− gramie SCD−HeFT (Sudden Cardiac Death in He− art Failure Trial), którym objęto chorych na p.n.s. z LVEF wynoszącą około 25%, oceniano, czy u chorych z wszczepionym kardiowerterem – defi− bralatorem leczenie amiodaronem przyczynia się do wydłużenia życia leczonych chorych. Po 4 la− tach obserwacji wykazano, że zagrożenie nagłym zgonem zmniejsza o 23% wszczepiony kardiower− ter – defibrylator, ale zagrożenia tego nie obniżał amiodaron [30]. Badania te potwierdzają wyniki uzyskane w programie CHF STAT (Congestive He− art Failure; Survival Trial of Antiarrhythmic Thera− py), w których amiodaron stosowany przez 2 lata u chorych na p.n.s. z LVEF ≤40% łącznie z enala− prylem, kaptoprylem lub hydralazyną z dwuazota− nem izosorbidu zwiększał wartości LVEF i zmniej− szał częstość leczenia szpitalnego, ale nie wydłużał życia leczonym chorym [31]. Przedstawione wyni− ki badań wskazują, że na obecnym etapie wiedzy nie jest uzasadnione stosowanie amiodaronu w le− czeniu utrwalonego częstoskurczu komorowego

u chorych na p.n.s., w tym również u chorych ze wszczepionym kardiowerterem – defibrylatorem. Częstości nagłych zgonów u chorych na p.n.s. nie zmniejszał również dofetylid [32]. Do leków, które stosowane w monoterapii mogą zastąpić diuretyki pętlowe bez wystąpienia typowych dla nich działań niepożądanych, zalicza się lek hamujący rozpad peptydów natriuretycznych. Peptydy natriuretyczne stanowią sercowo−naczyniowy układ endokrynny o działaniu naczyniorozszerzającym, sodopędnym i moczopędnym, lusitropowym, przeciwwzrosto− wym i przeciwzwłóknieniowym, hamują one po− nadto układ współczulny, syntezę reniny, angioten− syny II i aldosteronu. Hamowanie przez omapatrylat aktywności obojętnej endopeptydazy, odpowie− dzialnej za rozpad tych peptydów obniża u chorych na p.n.s. wysokość ciśnienia tętniczego, ciśnienie w przedsionku lewym, stężenie w surowicy aldoste− ronu i angiotensyny II, zwiększa natomiast pojem− ność minutową serca, efektywny przepływ krwi przez nerki, wskaźnik filtracji kłębkowej oraz diu− rezę i natriurezę [33]. W dużym wieloośrodkowym badaniu prowadzonym przez 24 tygodnie u 71 cho− rych z II–IV klasą czynnościową niewydolnością krążenia i LVEF < 40%, w którym porównywano skuteczność omapatrylatu ze skutecznością lisino− prylu, wykazano, że chorzy, u których stosowano pierwszy z wymienionych leków mogli być zalicze− ni do niższej grupy czynnościowej niewydolności krążenia, rzadziej byli leczeni szpitalnie z powodu p.n.s. i mniejsza była ich umieralność [34]. W in− nym badaniu, wykonanym u 5500 chorych na p.n.s. z II–IV klasą czynnościowej niewydolności krąże− nia, wykazano, że po leczeniu omapatrylatem spa− dek umieralności i częstości leczenia szpitalnego był niższy w porównaniu z chorymi leczonymi ela− naprylem [35]. Podejmowano również próby lecze− nia p.n.s. lekami blokującymi receptory wiążące hormon antydiuretyczny i endotelinę 1 oraz lekami blokującymi receptory wiążące czynnik martwicy nowotworów−α (TNF−α), a także przeciwciałami skierowanymi przeciw cząsteczce TNF−α, ale wy− niki prowadzonych badań wykazały, że leki te nie poprawiały stanu leczonych chorych lub nawet go pogarszały [36].

Piśmiennictwo

[1] Levy D, Kenchatah S, Larson M, Benjamin E, Kupka M, Ho K, Murabito J, Vasan R:Long−term in the in− cidence of survival with heart failure. N Engl J Med 2002, 347, 1397–1402.

[2] Feenstra J, Grobbe D, Remme W, Strcker B: Drug−induced heart failure. J Am Coll Cardiol 1999, 33, 1152–1162.

[3] Frigerio M, Oliva F, Turraza F, Bonow R: Prevention and management of chronic heart failure in a manage− ment of asymptomatic patients. Am J Cardiol 2003, 91, Suppl 4, 4F–9F.

Exercise and heart failure. A statement from the American Heart Association Committee on exercise, rehabilita− tion, and prevention. Circulation 2003, 107, 1210–1225.

[6] McAlister F, Stewart S, Ferrua S, McMurray J:Multidisciplinary strategies for the management of heart fail− ure in patients at high risk for readmission. J Am Coll Cardiol 2004, 44, 810–819.

[7] Effectiveness of spironolactone added to angiotensin−converting enzyme and a loop diuretics for severe chronic congestive heart failure (RALES). Am J Cardiol 1996, 78, 902–907.

[8] Tamirisa K, Aaronson K, Koelling T: Spironolactone−induced renal insufficiency and hyperkalemia in patients with heart disease. Am Heart J 2004, 148, 971–978.

[9] Pitt B, Remme W, Zanad F, Neaton J, Martinez F, Roniker B:Eplerenone, a selective aldosterone blocker in patients with ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 2003, 348, 1309–1321.

[10] Expert consensus document on angiotensin–converting enzyme inhibitors in cardiovascular disease. The Task for− ce on ACE−inhibitors of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2004, 25, 1454–1470.

[11] McMurray J, Ostergren J, Swedberg K, Granger C, Held P, Mohelson E, Olofsson B, Yusuf S, Pfeffer M: Effect of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left−ventricular systolic function taking an− giotensin–converting enzyme inhibitors: the CHARM−Added trial. Lancet 2003, 252, 767–771.

[12] Granger C, McMurray J, Yusuf S, Held P, Michelson E, Olofsson B, Ostergren J, Pfeffer M, Swedberg K: Effect of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left ventricular systolic function intolerant to angiotensin–converting enzyme inhibitors: the CHARM−Alternative trial. Lancet 2003, 362, 772–776. [13] Pitt B, Poole−Wilson P, Segal R, Martinez F, Dickstein K, Camm A, Konstam M, Riegger G, Klinger G,

Neaton J, Sharma D, Thiyagarajan B: Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomized trial – the Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II. Lancet 2000, 355, 1582–1587.

[14] Dickstein K, Kjekshus J: Effect of losartan and captopril on mortality and morbidity at high−risk patients after acute myocardial infarction the OPTIMAAL randomized trial. Optimal Trial in Myocardial Infarction with Angio− tensin II Antagonist Losartan. Lancet 2002 360, 752–760.

[15] Cohn J, Tagnoti D: Randomized trial of the angiotensin–receptor blocker valsartan in chronic heart failure. N Engl J Med 2001, 345, 1667–1675.

[16] Pffefer M, McMurray J, Velazquez E, Rolueau J, Kober L, Maggioni A, Solomon S, Swedberg K, Van de Werf F, White H, Leimberger J, Henis M, Edwards S, Zelenkowske S, Sellers M, Califf F: Valsartan, capto− pril, or bouth in myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction or bough. N Engl J Med 2003, 349,1893–1905.

[17] Widymsky J, Jene P:Czech and Slovak Spirapril Intervention Study (CASSIS). J Clin Basic Cardiol 2000, 3, 3–7. [18] Keating G, Jarvis B:Carvedilol. A review of its in chronic heart failure. Drugs 2003, 63, 1697–1740.

[19] Remme W, Riegger G, Hildebrandt P, Komajda M, Babbio M, Soler J, Jaarsma W, Pocock S, Ryden L:Do patients necessarily have to start with an angiotensin – converting enzyme inhibitor in the treatment of heart fai− lure? Results of the CARMEN (Carvedilol ACE Inhibitor Remodeling Mild CHF Evaluation Study. J Am Coll Cardiol 2003, 41, Suppl A, 162 A.

[20] Cleland J, Pennell D, Ray S, Coats A, MacFarlane P, Murray G, Dalle Mule J, Verad Z, Lahiri A:Myo− cardial viability as a determinant of the ejection fraction response to carvedilol in patients with heart failure. CHRISMAST trail, randomized controlled trial. Lancet 2003, 362, 14–21.

[21] Dargie H:Effect of carvedilol on outcome after myocardial infarction in patients with left−ventricular dysfunc− tion: the CAPRICORN randomized trials. Lancet 2001, 357, 1388–1390.

[22] Packer M, Coats A, Fowler M, Katus H, Krum H, Mohatcsi P, Rolueau J, Tendera M, Castaigne A, Roec− ker E, Schultz M, DeMets D:Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure. N Engl J Med 2001, 344, 1651–1658.

[23] Poole−Wilson P, Swedberg K, Cleland J, Di Lenarda A, Hanrath P, Komejda M, Lubsen J, Lutiger B, Metra M, Remme W, Torp−Petersen C, Scherhag A, Skane A: Comparison of carvedilol and metoprolol on clinical out− comes in patients with chronic heart failure in the Carvedilol Or Metoprolol European Trail (COMET) randomi− zed controlled trial. Lancet 2003, 362, 7–13.

[24] Hjalmarson A, Goldstein S, Fagerberg B, Wedel H, Waagstein F, Kjekshus J, Wiksstrand J, Allaf D, Vic− toved J, Aldershvile J, Halinen M, Dietz R, Neuhaus K, Janosi A, Thorgeirsson C, Dunsselman P, Gullestad L, Kuch J, Herlitz J, Rickenbacher P, Ball S, Gotllieb S, Deedwania P: Effects of controlled – release metopro− lol on total mortality, hospitalizations, and well−being patients with heart failure. The Metoprolol CR/XL Rando− mized International Trial in Congestive heart failure (MERIT−HF) JAMA 2000, 283, 1295–1302.

[25] Flatcher M, Shibata M, Coats A, Van Veldhuisen A, Parkhomonenko A, Borbola J, Cohen−Solal A, Dumi− trescu D, Ferrari R, Lechat P, Soler−Soler J, Tavazzi L, Spinarova L, Toman J, Bohm M, Anker S, Thom− pson S, Poole−Wilson P:Randomized trial do determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS). Eur Heart J 2005, 26, 215−225.

[26] Simon T, Mary−Krause M, Funck−Brentano C, Jaillon P: Female genter is an independent predictor of survi− val in patients with chronic heart failure: results from Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS II). Circula− tion 1999, 10, suppl I, I−297.

[28] Sliwa K, Norton G, Rome N: Impact of initiating carvedilol before angiotensin–converting enzyme inhibitor therapy on cardiac function in newly diagnosed heart failure. J Am Coll Cardiol 2004, 44, 1825–1830.

[29]Expert consensus document on β−adrenergic receptor. The Task Force on β−blockers of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2004, 25, 1341–1362.

[30] Barby G:Amiodaron or an implantable cardioverter – defibrillator for congestive heart failure. N Engl J Med 2005, 352, 225–237.

[31] Massie B, Fisher S, Deedwania P, Singh B, Fletcher M, Singh S: Effect of amiodarone on clinical status and left ventricular function in patients with congestive heart failure. Circulation 1996, 93, 2128–2134.

[32] Torb−Petersen C, Moller M, Bloch−Thomsen P, Kober L, Sandoe E, Egstrub K, Agner E, Carlesn J, Vide− bae J, Marchant B, Camm A: Dofetilide in patients with congestive heart disease and left ventricular dysfunc− tion. N Engl J Med 1999, 341, 857–865.

[33] Throughton R, Rademaker R: Beneficial renal and hemodynamic effects of omapatrilat in the mild and severe heart failure. Hypertension 2000, 36, 523–530.

[34] Rolueau J, Pfeiffer M, Stewart D: Comparison of vasopeptidase inhibitor, omapatrilat and lisinopril on excess tolerance and morbidity in patients with heart failure. IMPRESS randomized trail. Lancet 2000, 356, 615–620. [35] Packer M, Califf R, Konstan M:Comparison of omapatrilat and enalapril in patients with chronic heart failure:

the Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Randomized Events (OVERTURE). Circulation 2002, 106, 920–926.

[36] Halawa B: Nowe leki stosowane w przewlekłej niewydolności serca. Adv Clin Exp Med 2004, 5A, 119–125.

Adres do korespondencji:

ul. Cicha 10

55−75 Bielany Wrocławskie

Conflict of interest: None declared.

Praca wpłynęła do Redakcji: 2.08.2005 r. Po recenzji: 15.11.2005 r.

Zaakceptowano do druku: 28.11.2005 r.