Additional Results

FACTORES DE RIESGO Y

FISIOPATOLOGÍA

Amyotrophic Lateral Sclerosis: risk factors and physiopathology.

Revisión de Neurociencia

MPSS Rodrigo Fraga-González* MPSS Ana María Gutiérrez-Nava** MPSS Germán Alejandro Román-Lugo*** *MPSS del Servicio de Neurocirugía, Hospital Civil

de Guadalajara “Juan I. Menchaca” ** Médico pasante de servicio social en investigación, Laboratorio de Inmunología. Centro Universitario de Ciencias de la Salud.

***Médico pasante de servicio social en investigación, Instituto de Investigación en Reumatología y del Sistema Músculo-Esquelético. Centro Universitario de Ciencias de la Salud. Resumen

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa que afecta la actividad motora en el cuerpo debido a la degeneración de las motoneuronas que forman los tractos corticoespinales. Presenta dos variedades generales: ELA familiar (ELAf) y ELA esporádica (ELAe), a pesar de ser variedades distintas la presentación clínica es indistinguible. Las mutaciones en el gen superóxido dismutasa 1 (SOD1), se asocian con el 20% de los casos de ELAf y el 3% de los casos de ELAe. Actualmente se han descrito más de 155 mutaciones en SOD1 que afectan de manera notable la actividad de esta proteína y generan ELA. Así como existen ciertos genes que predisponen a la presentación de ELA, se han encontrado diversos factores ambientales que han demostrado tener asociación con la presentación de la enfermedad, entre ellos se encuentran: el tabaquismo, la exposición a agentes químicos y físicos, la ocupación, el lugar de residencia y algunos microorganismos.

Palabras clave: Esclerosis Lateral Amiotrófica.

Factores de Riesgo. SOD1. Pesticidas.

Abstract

Amyotrophic Lateral Sclerosis is a neurodegenerative disease that affects the body motor’s activity due to degeneration of the corticospinal tracts. There are two varieties: familiar ALS (fALS) and sporadic ALS (sALS), despite being different varieties, the clinical presentation is the same. Mutations in superoxide dismutase gene 1 (SOD1) are associated with 20% of all fALS cases and 3% of sALS cases. It has been described 155 SOD1 mutations that affect this proteins activity and generates ALS. Just as there are certain genes that predispose to ALS, there have been found environmental factors that have demonstrated to be associated with the disease: smoking, exposure to certain physical and chemical agents, certain occupations, residence place and bacterial.

Key words: Amyotrophic Lateral Sclerosis.

Risk Factors. SOD1. Pesticides.

Introducción

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa que afecta la actividad motora en el cuerpo debido a la degeneración de las motoneuronas que forman los tractos corticoespinale (Harrison, 2016; Marín, 2009; Martínez, 2014; Ruíz, 2006).

Es la forma más común de enfermedad progresiva de las motoneuronas en los adultos. (Harrison, 2016; Marín, 2009) Se caracteriza por una muerte selectiva de las neuronas motoras de la corteza cerebral, el tallo cerebral y la médula espinal; afectando así las motoneuronas superiores e inferiores; inclusive puede existir afectación en los núcleos basales. (Martínez, 2014; Ruíz, 2006) Histológica y clínicamente, en la ELA, existe evidencia de atrofia muscular, pérdida de motoneuronas con un adelgazamiento de los tractos corticoespinales, principalmente la columna lateral, debida a la pérdida de fibras con gliosis fibrilar resultante (Harrison, 2016).

Se le conoce también como enfermedad de Charcot, principalmente en Francia, y como enfermedad de Lou Gehrig en Estados Unidos. (Marín, 2009) Es una entidad más común en hombres que en mujeres a razón

de 1.8:1, tiene una incidencia anual de 0.4 a 1.76 por cada 100 000 habitantes. (Martínez, 2014; Harrison, 2016; Ropper, 2011) Una gran proporción de los pacientes presentan síntomas iniciales cuando tienen más de 45 años y su incidencia aumenta con cada decenio de la vida; en México se estima que la edad de inicio aproximada es a los 47.5 años tanto en hombres como en mujeres. (Martínez, 2014; Ropper, 2011)

Presenta dos variedades generales: ELA familiar (ELAf) y ELA esporádica (ELAe), a pesar de ser variedades distintas la presentación clínica es indistinguible, y existe evidencia de que en ambas variedades se encuentran modificaciones en los mismos genes; es de herencia autosómica dominante.(Martínez, 2014) La ELAf corresponde a 5-10% de los casos, el porcentaje restante corresponde a ELAe. (Marín, 2009)

Factores de riesgo y bases genéticas

Al existir dos diferentes variedades de ELA (ELAe y ELAf) se reconocen diversos factores de riesgo asociados con cada una. Los factores de riesgo ya establecidos, o no modificables, incluyen: (MayoClinic, 2016)

- Herencia y genética - Edad

- Sexo

Los factores ambientales incluyen: (MayoClinic, 2016; Chiò, 2005; Furby, 2010; Al-Ajmi, 2012; Bradley, 2019)

- Tabaquismo

- Exposición a toxinas del ambiente - Ciertas ocupaciones

- Lugar de residencia

- Exposición a ciertas lesiones - Bacterias

Herencia y genética

La ELAf se refiere a aquella variedad en que existe más de una ocurrencia de la enfermedad en la historia familiar; tanto la ELAf como la ELAe pueden tener carga genética con mutación de algunos genes relacionados con ELA, es importante mencionar que en el caso de que se presente ELAe debida a algún

factor genético, sus hijos pueden heredar la enfermedad y se consideraría entonces ELAf. (MDA, 2016).

Una gran parte de las mutaciones genéticas que se encuentran en la ELAf se encuentran también en la ELAe; los principales genes que se encuentran afectados en la ELA son aquellos que codifican para: (MDA, 2016; Kenna, 2016; Shang, 2016). - SOD1 - TDP43 - Proteína ubiliquilina 2 - C9orf72 - NEK1 - FUS

Los anteriores son sólo algunos de los genes que están implicados con la presentación de ELA.

Mecanismos moleculares

Las mutaciones en el gen superóxido dismutasa 1 (SOD1), se asocian con el 20% de los casos de ELAf y el 3% de los casos de ELAe. Actualmente se han descrito más de 155 mutaciones en SOD1 que afectan de manera notable la actividad de esta proteína y generan ELA. (Saccon, 2013) Se ha descrito que no es necesariamente una pérdida de función de SOD1 la que genera la enfermedad, sino una diversificación de sus funciones. (Marín, 2009; Saccon, 2013). La enzima SOD1 se localiza en el citoplasma, núcleo, lisosomas y en el espacio intermembranal de las mitocondrias, su función principal es catalizar la conversión de anión superóxido en oxígeno molecular y peróxido de hidrógeno para con esto remover radicales superóxido que pueden resultar peligrosos para la célula y así generar una defensa contra la toxicidad por oxígeno, utiliza Cu y Zn para su función, siendo el Zn importante para la estabilidad estructural y el Cu para el mecanismo catabólico. (Saccon, 2013; Marín, 2009; Banci, 2008) En la ELA ligada SOD1 coexisten una pérdida de la función, un aumento de la función (aumento de la función tóxica) y la agregación de SOD1 en la motoneurona, se ha propuesto un ciclo en el cual ocurren todos estos eventos, en el que la pérdida de la función de SOD1 genera un aumento en el estrés oxidativo; SOD1 es un enzima homodimérica que requiere esa estructura para su función, al aumentar el estrés oxidativo se facilita

la monomerización de SOD1 mediante oxidación y glutationilación. La SOD1 con esta estructura se encuentra inactiva y es mal plegada, oligomerizada y esto genera agregaciones de SOD1, en conjunto esto genera una mayor pérdida de la función de la d dismutasa de SOD1, al mismo tiempo esto genera un aumento de agregados de SOD1 mal plegados que aumentan la función tóxica y que en conjunto se traducen en alteraciones en distintos niveles celulares tanto en motoneuronas como en astrocitos que finalmente conducen a una producción de estrés oxidativo y excitotoxicidad que llevan a la muerte celular de las motoneuronas, que son particularmente susceptibles al estrés oxidativo; la Figura 1 resume estos mecanismos (Saccon, 2013; Cleveland, 2001).

Las mutaciones en TDP43 y FUS generan, por una parte, un mal plegamiento de SOD1 contribuyendo a la disminución de su actividad dismutasa y su agregación, por otra parte, se sabe que TDP43 se encuentra alterada en distintas enfermedades neurodegenerativas, como sucede en ELA, generando agregados mal plegados de TDP-43, siendo esto un mecanismo similar al sucedido con la mutación en SOD1; sin embargo, las mutaciones en TDP43 son la causa de un pequeño porcentaje de ELAf (MDA, 2016; Igaz, 2011; Neumann, 2006). De la misma manera se han asociado las mutaciones en FUS con un gran rango de fenotipos clínicos de ELA, incluyendo algunas de las formas más agresivas y de comienzo juvenil mediante la ganancia de la toxicidad y de un malfuncionamiento de la molécula generando mutaciones en el splicing y en algunos mecanismos de reparación de ADN. (Shang, 2016; Sharma, 2016).

Factores ambientales

Así como existen ciertos genes que predisponen a la presentación de ELA, se han encontrado diversos factores ambientales que han demostrado tener asociación con la presentación de la enfermedad, éstos, son considerados como factores modificables, no se ha logrado encontrar una causalidad demostrable, sin embargo, se acepta que aceleran o desencadenan la presentación de ELA en pacientes que tengan predisposición

por presentación de ciertos polimorfismos, dichos factores se exponen en los párrafos siguientes.

Tabaquismo

La evidencia disponible que asocia el tabaquismo con la ELA es muy variable, existen un limitado número de publicaciones que no encuentran ninguna asociación entre el tabaquismo y la enfermedad (Yu Y, 2014). Sin embargo, una gran parte de la investigación ha encontrado una asociación entre este vicio y la enfermedad, incrementando el riesgo conforme decrece la edad de inicio del tabaquismo, independientemente de la intensidad y la duración del tabaquismo, esto quiere decir que muy posiblemente el daño neuronal que puede llevar a desarrollar ELA se genere por la interacción de los químicos del cigarro con las motoneuronas “inmaduras” y expuestas a estrés adicional presentes en fumadores de edad temprana (adolescentes) (Wang, 2011).

Los químicos contenidos en el cigarro de tabaco generan daño neuronal directo, también se propone que el uso de pesticidas para el cultivo del tabaco puede ser una de las causas para presentar ELA (Wang, 2011).

Ambiente, residencia y ocupación

Estos factores de riesgo guardan cierta relación, a pesar de que también se pueden identificar como factores de manera aislada.

La ocupación que más riesgo tiene de presentar ELA son los agricultores debido al uso de pesticidas para sus cultivos. El uso de pesticidas ha demostrado asociación para el desarrollo de la enfermedad, (Bonvicini, 2010; Das, 2012) de ahí que el ambiente contaminado por pesticidas, así como los residentes cercanos a lugares donde se utilizan estos y las aguas y alimentos contaminados tienen un riesgo mayor (Ingre, 2015). Los principales pesticidas y otros materiales relacionados con la presentación de la enfermedad se enumeran en la Tabla 1 (Ingre, 2015; Ash, 2017; Whitacre, 2014).

La evidencia sobre algunos materiales es aún controversial, existen diversas publicaciones en las que se mencionan materiales que no se contemplan en otras,

sin embargo, de los que existe mayor evidencia disponible son metales pesados los cuales suelen acelerar el comienzo de la enfermedad en pacientes con polimorfismos de ELA (Jhonson, 2009), por lo que muchos autores concluyen que dichos materiales no son inductores de la enfermedad, sino más bien desencadenantes.

Los pesticidas que se encuentran más relacionados con ELA son los organoclorados, un estudio publicado por The Journal of

the American Medical Association (JAMA)

en 2016 (Su FC, 2016) planteaba que los principales pesticidas involucrados en el aumento del riesgo eran los organoclorados, bifenilos policlorados y éteres difenílicos polibromados (Su FC, 2016). A pesar de que se desconoce el mecanismo exacto mediante el cual dichos pesticidas pudieran generar la enfermedad se plantea que el mecanismo es mediante excitotoxicidad mediada por glutamato y calcio (Su FC, 2016).

Los deportistas tienen también riesgo de padecer la enfermedad, (Ingre, 2015) por ejemplo, el conocido caso de Lou Gehrig, quien era jugador de beisbol. De igual manera se ha encontrado que los jugadores de futbol, tanto americano como soccer, tienen cierto riesgo de padecer la enfermedad (Furby, 2010; Ingre, 2015) En 2005 se publicó un artículo que encontraba un riesgo elevado en, específicamente, jugadores profesionales de futbol soccer italianos retirados (Furby, 2010). Existe cierta controversia entre si se trata de la actividad física en general, sobre todo en el exceso de ésta, algún traumatismo derivado de algún deporte de impacto, o si es exclusivo de ciertos deportes (Ingre, 2015; Chio, 2009; Beghi, 2010).

Un grupo especialmente susceptible es el los veteranos de guerra, esta observación se hizo debido a una alta incidencia de la enfermedad en veteranos de la guerra del golfo (Chiu, 2011), se plantea que pudiese ser debido a la exposición a armas químicas o pesticidas utilizados en el ambiente de dichos soldados (Su FC, 2016).

La exposición a ciertas toxinas mostró incrementar de manera significativa el riesgo, esta observación se hizo con los residentes de la comunidad “El Chamorro” en Guam, quienes presentaban un riesgo 100 veces mayor que el del resto del mundo (Chiu, 2011),

la explicación que se dio a este fenómeno consiste en la presencia de ácido -amino -metilaminopropionico (BMAA por sus siglas en ingles) en sus alimentos, así como en tejido cerebral post mortem de estos individuos. La ingesta de BMAA se dio debido a que los habitantes de esta comunidad consumían harina para hacer diversos alimentos hecha de “cycad” (Cycas circinalis).

Primero se planteó que era la presencia de BMAA en estas plantas las que generaban la predisposición, por lo que se dejó de consumir, sin embargo, la incidencia no disminuyó, este se debió a que consumían una especie de murciélagos, llamados zorros voladores, los cuales consumían de estas plantas, posteriormente se planteó que aproximadamente el 90% las cianobacterias producen BMAA (Chiu, 2011; Bradley, 2019), las cuales están presentes también en estas plantas, sin embargo, tanto la cycad como las cianobacterias, de manera independiente, tienen elevados niveles de BMAA.

Este descubrimiento llevó al análisis de líquido cefalorraquídeo y cerebro post mortem de pacientes afectados con ELA de Estados Unidos, mostrando que dichos pacientes también tenían niveles elevados de BMAA en tejido cerebral y en líquido cefalorraquídeo, por lo que se ha planteado el BMAA como un mecanismo principal del desencadenamiento de la enfermedad (Chiu, 2011).

El mecanismo de acción del BMAA consiste en la excitotoxicidad, esta debido a que al entrar en contacto, el BMAA, con mínimo 20mM de bicarbonato, se genera β-carbamato, , el cual funciona como agonista de glutamato con sus receptores N-metil D-aspartato (NMDA), ácido α-amino 3-hidroxi 5-metil 4-isoxazol propiónico (AMPA) y GluR (Chiu, 2011; Zimmerman, 2016).

Por último, ha habido reportes de lesiones por choque eléctrico, este se ha relacionado con enfermedades motoras en general, mostrando ser inespecíficas de alguna motoneurona (superior o inferior) (Jafari, 2001), hay algunos reportes de caso en los que se encuentra que el choque eléctrico llega a desencadenar ELA pura (Abhinav, 2007), sin embargo, la sintomatología en la mayoría de los casos es muy variada (Jafari H, 2001; Lillo 2014) e incluye enfermedades

motoras no progresivas, de hecho, no todos los pacientes con lesión eléctrica desarrollan un déficit motor, por lo que se considera que este requiere una predisposición (Jafari H, 2001).

Esclerosis lateral amiotrófica y demencia frontotemporal

Alrededor del 50% de los pacientes con ELA muestran signos de disfunción conductual y/o cognitiva similar a la demencia. Motivo por el cual más del 15% de los pacientes con ELA suelen alcanzar los criterios diagnósticos de demencia frontotemporal (DFT). La variante de DFT más asociada con ELA es la variante conductual (Lillo, 2014; Lattante, 2015)

Actualmente no se tiene claro el proceso por el cual en algunos pacientes se presenta tanto la ELA como la DFT o la superposición de estas. Sin embargo, se ha encontrado una estrecha relación con los antecedentes familiares a nivel genético y molecular (Chaussenot, 2015).

Las expansiones repetidas de hexanucleótidos (GGGGCC) en el primer intrón de C9orf72 son la causa más común de demencia frontotemporal (DFT) y esclerosis lateral amiotrófica (ELA) en todo el mundo (Gao, 2017). A nivel genético, existen mutaciones de múltiples genes que contribuyen a la etiología de ambas enfermedades y al mismo tiempo, existen genes asociados específicamente con cada una de las enfermedades como se indica en la Tabla 2.

El gen C9orf72 se ha identificado en múltiples familias con antecedentes de ELA o DFT y se vincularon a Cromosoma 9p21, explicando el 25% de la DFT familiar y hasta el 88% de los pacientes con ELA y DFT. (Gao, 2017; Nguyen, 2018).

Existen individuos que presentan C9orf72 y no se encuentran afectados por ninguna de las dos entidades. El número de repetición varía de tamaño, en el caso de los individuos donde no se ha presentado la enfermedad va de 2 a 24 unidades de repetición. Mientras que en ELA y pacientes con DFT, la repetición se expande de cientos a miles de repeticiones. La repetición más pequeña con la evidencia de enfermedad fue de 50 unidades de repetición, actualmente se

sigue investigando la relación entre tamaño de repetición, el fenotipo de la enfermedad y la edad de inicio (Gao, 2017; Nguyen, 2018).

Se proponen 3 mecanismos moleculares posibles:(Fomin, 2018)Toxicidad por ARN que se da por proteínas de unión y/o procesamiento del RNA como la proteína 43 TAR de unión al ADN ( TDP43), FUS y ANG.(Gao, 2017; Taylor, 2016)Proteotoxicidad a partir de agregados de dipéptidos, que se da por proteínas proteosómicas que crean proteotoxicidad a partir de agregados de dipéptidos, como lo son la Ubiquilina 2 (UBQLN2), Optineurina (OPTN), Sequestosoma (SQSTM1), valosina (VCP), Proteína cargada 2b del cuerpo multivesicular (CHMP2B). (Gao, 2017; Lilo, 2014).La haploinsuficiencia la cual se da por repetición de expansiones es la etiología más frecuentes entre un 40 a 50% de los casos y suele ser por el Cromosoma 9 de marco abierto de lectura 72 (C9ORF72). (Nguyen, 2018; Taylor, 2016).

La función de la proteína C9 y cómo sus niveles reducidos contribuyen a la enfermedad continúa siendo tema de estudio. Se ha encontrado en modelos experimentales, que al suprimir la expresión de la proteína C9, genes para endotelina (EDN1) y glutamato-glutamina (SLC1A2 y EAAT2) sufrieron diferencias en su expresión, esto generando acumulación de glutamato por mal función de EAAT2 en células con supresión de C9 (Fomin, 2018)

Conclusión

La ELA continúa siendo una enfermedad de sombría etiología, teniendo explicaciones muy variadas con un mecanismo fisiopatológico que resulta común. Al ser una enfermedad incapacitante y de mal pronóstico resulta importante continuar estudiando sus causas para encontrar alternativas terapéuticas con mejores resultados que las actuales.

Conflicto de intereses

Declaro que no existen conflictos de intereses.

Fuentes de financiamiento

Declaro que no se ha recibido financiamiento alguno para la realización de este artículo.

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