Las intrigas y rivalidades de los sátrapas siguieron desmoronando al imperio persa. Y mientras las principales ciudades griegas (Atenas, Esparta y Tebas) continuaban las desgastantes guerras entre sí, Filipo se convirtía en rey de Macedonia en 356, haciendo que este pueblo semibárbaro del noroeste del mar Egeo se constituyera como un verdadero estado. Años más tarde su hijo Alejandro recordaría esta notable transformación a sus soldados: "Cuando mi padre llegó a ser vuestro rey, todos erais pobres; andábais errantes vestidos de pieles de fieras y guardábais los carneros en las montañas o combatíais miserablemente para defender vuestros ganados contra los ilirios, los tracios y los tribalos. Mi padre os dio el uniforme de soldado, os hizo bajar a la llanura y os enseñó a combatir a los bárbaros con armas iguales" (Arriano, Expediciones de Alejandro VII,9). En 338, después de haber sometido a las ciudades griegas de la costa, Filipo arremetió contra el sur y venció a Tebas y a Atenas, quedando toda Grecia bajo su dominio. Fue entonces cuando anunció una guerra total de Grecia contra Persia. Pero el proyecto debió esperar, porque Filipo fue asesinado y su hijo Alejandro debió imponerse nuevamente sobre los griegos.
En 334, con apenas 20 años de edad, el hijo de Filipo se dirigió a Asia por el norte, rindió culto a Aquiles y a los demás héroes homéricos en Troya y derrotó a un ejército persa numéricamente superior en el río Gránico. Durante dos años sometió los territorios de Asia menor hasta encontrarse con el mismo rey Darío III en Isos, en la costa noreste del Mediterráneo. En ese lugar la matanza de persas fue espantosa y la mayor parte del séquito del rey pereció; Darío, sin embargo, alcanzó a huir. El número de bajas producidas en un solo día no volvería a ser alcanzado en la historia hasta la batalla del Somne en 1916: 110.000 persas murieron, mientras que los macedonios muertos fueron 302 y 4000 los heridos.
Con este triunfo se abrían ante Alejandro las puertas de Oriente. En seguida se pudo apoderar de Damasco, pero en lugar de adentrarse camino a Persia se dirigió al sur para adueñarse de la costa mediterránea y de Egipto. La ciudad fenicia de Tiro le opuso resistencia durante varios meses, durante los cuales Alejandro fue invitando a la obediencia a las ciudades del país de Samaría y de Judá. En esa ocasión, según el historiador judío Flavio Josefo, "envió una carta al sumo sacerdote judío, pidiendo que le enviara algunos auxiliares y provisiones para su ejército, y avisándole que el tributo que antes enviaba a Darío ahora se lo enviara a él y eligiera la amistad con los macedonios, y nunca se arrepentiría de eso" (Antigüedades de los judíos XI,306). Sin embargo el sumo sacerdote de Jerusalem le negó ayuda para el asedio por fidelidad al juramento de alianza debido al rey Darío. Alejandro amenazó con tomar represalias para enseñar a todos los hombres a quién bebían guardar juramento. Los samaritanos, en cambio, le enviaron la ayuda solicitada.
Tiro cayó después de siete meses, en el 332, y fue destruida. Gaza también resistió encarnizadamente y durante la ofensiva comandada por él mismo el joven rey macedonio casi pierde la vida. Dos meses después también fue destruida. Según Josefo, Alejandro recordó entonces la cuestión pendiente con el sumo sacerdote Yaddua y se dirigió a Jerusalem, a sólo tres días de marcha. El sacerdote aterrorizado salió a recibir al conquistador en procesión con todo el pueblo vestido de blanco, y él vestido de púrpura y escarlata. Al verlos de lejos, el rey se adelantó y se postró delante del sumo sacerdote que en su tiara llevaba una placa de oro con el Nombre divino. Interrogado por un oficial por qué el rey se postraba ante el sacerdote de los judíos, Alejandro respondió: "Yo no lo adoré a él, sino a aquel Dios que lo ha honrado con el sumo sacerdocio; pues yo vi a esta misma persona en un sueño, con este mismo hábito, cuando yo estaba en Dion en Macedonia, el cual, cuando yo estaba considerando cómo podría obtener el dominio de Asia, me exhortó a no demorarme, sino que valientemente pasara el mar, pues él
guiaría a mi ejército y me daría el dominio sobre los persas" (Antig. XI,308). Y entrando a la ciudad Alejandro habría ofrecido el sacrificio en el Templo bajo las indicaciones del sumo sacerdote. La narración es obviamente legendaria, más allá de las humildes actitudes difíciles de creer respecto al engreído conquistador, por el hecho de que una semana después de tomar Gaza Alejandro se encontraba ya en el límite con Egipto.
La narración de Josefo es igualmente significativa, porque muestra que Judá conservó el mismo status jurídico que durante la dominación persa: seguía formando parte de la provincia de Siria, pagando el mismo tributo, gozando de la misma tolerancia religiosa y con el mismo predominio de las autoridades religiosas en la vida de la ciudad y del territorio entero.
El encuentro de Alejandro con las autoridades religiosas judías debió ser un hecho real, que se puede concluir tanto a partir de la situación de este modo establecida, como también a partir de algunos relatos registrados en el Talmud: "Diez preguntas planteó Alejandro a los sabios de Judá: ¿Qué distancia es mayor, del cielo a la tierra, o de oriente a occidente? -De oriente a occidente. ¿Qué fue creado antes, el cielo o la tierra? -El cielo, porque está escrito: En el principio creó Dios
el cielo y la tierra. ¿Qué fue creado antes, la luz o la oscuridad? -No hay respuesta (Aunque podían
haberle dicho que primero fue creada la oscuridad, porque está escrito que todo era caos y
oscuridad y luego fue creada la luz. Pero temían que siguiera interrogando en temas más
profundos acerca de la creación, y está prohibido discutir estos temas públicamente). ¿Quién es sabio? -El que prevé el futuro. ¿Quién es valiente? -El que domina sus instintos. ¿Quién es rico? -El que está satisfecho con lo que tiene. ¿Qué debe hacer el hombre para vivir? -Mortificarse. ¿Qué debe hacer el hombre para morir? -Vivir placenteramente. ¿Qué debe hacer el hombre para lograr la simpatía de los demás? -Alejarse del poder. ¿Quién de vosotros es el más sabio? -Todos lo somos por igual, ya que nuestras respuestas fueron unánimes" (Tamid 31-32). Estas respuestas a la vez sencillas, valientes y paradójicas, habrían dejado tan sorprendido al conquistador como años antes lo había hecho el simpático encuentro en Corinto con el filósofo cínico Diógenes: "Se hallaba casualmente tendido al sol, y habiéndose incorporado un poco a la llegada de tantos personajes, fijó la vista en Alejandro. Éste lo saludó, y al preguntarle en seguida si se le ofrecía alguna cosa, respondió: "muy poco, que te quites del sol". Se dice que Alejandro quedó tan admirado de semejante elevación y grandeza de alma que, cuando habiéndose retirado de allí los acompañantes comenzaron a reírse y burlarse, él les dijo: "Pues yo, de no ser Alejandro, de buena gana sería Diógenes" (Plutarco, vida de Alejandro).
El proceder de Alejandro no se inspiró ciertamente en los consejos de estos sabios, ya que cada nuevo triunfo fue aumentando la soberbia de su corazón. Egipto, que había sido recuperado por Artajerjes III en 344, abrió sus puertas a los griegos sin resistencia, en medio de la alegría de los nativos que saludaron al joven rey como libertador. El gobernante persa le entregó la ciudad y la guarnición de Menfis sin combatir, y en el templo de Ptah Alejandro fue entronizado como Faraón siguiendo los antiguos ritos. Y mientras los persas adoradores de Ahura Mazda habían prohibido las creencias egipcias en que intervenían animales y reptiles, insoportables para aquellos seguidores del credo tan espiritual de Zoroastro, Alejandro con mucha habilidad restauró el culto a los antiguos dioses del Nilo.
Conciente de que tan pronto como partiera para continuar la guerra contra Darío Egipto sería su territorio más expuesto a un ataque y el más difícil de defender, Alejandro decidió fundar un puerto que sirviera a la vez de poderosa base naval y de importante plataforma comercial para exportar su rica producción. El lugar asignado fue al oeste del delta del Nilo, y el nombre elegido no pudo ser otro que el de su fundador: Alejandría. El conquistador tomó parte activa en el diseño y designó la posición del mercado y de los templos; además ordenó como Faraón la construcción de un templo dedicado a Isis. En una inscripción sobre piedra colocada en la muralla se lee: "Fortaleza del rey del Alto y Bajo Egipto, Alexandros, en la costa del mar de los Jonios. Racotis fue su nombre anteriormente". La permanencia en la tierra de los faraones fue modelando en su orgulloso corazón la imagen apoteótica que él mismo se encargaría de fomentar en los años siguientes. Plutarco nos refiere la satisfacción experimentada en el santuario de Amón del oasis de Siva: "Algunos han escrito que queriendo el profeta saludarlo en griego cariñosamente diciéndole paidíon (hijito), se equivocó y pronunció paiDíos; y que a Alejandro le fue muy grato este error, por cuanto se dio motivo a que pareciera que lo había llamado hijo de Zeus" (Alejandro 27).
La divinización de Alejandro apenas estaba comenzando, porque después de atravesar el Eufrates y el Tigris, derrotó definitivamente al ejército de Darío en Gaugamela, cerca de la antigua Nínive. La batalla debió ser encarnizada, en cuanto que los persas superaban a los griegos en una proporción de 10 a 1 y contaban con carros con guadañas en sus ruedas y con elefantes. El furioso ataque comandado por el mismo Alejandro contra el sector en que había visto a Darío, fuertemente defendido detrás de varias filas, desbarató a la inmensa masa persa y puso en fuga al gran Rey: "Los esforzados y valientes, muriendo al lado del Rey, y cayendo uno sobre otros, eran estorbo para el alcance, aferrándose aún en esta disposición a los hombres y a los caballos. Darío, viendo a sus ojos tantos peligros, y que venían sobre él todas sus tropas que tenía delante, como no era fácil hacer salir por algún lado su carro, sino que las ruedas estaban atascadas con tantos caídos, y los caballos, detenidos y casi cubiertos con tal muchedumbre de cadáveres, abandonó el carro y las armas, y montando, según dicen, en una yegua recién parida, dio a huir" (Plutarco, vida de
Alejandro). A partir de allí pudo tomar Babilonia y llegar hasta Persépolis. Los tesoros encontrados
allí, incluído el botín capturado a Atenas 150 años antes, eran inmensos y se necesitó de caravanas interminables para conducirlos a Grecia. Darío no estaba allí, pero Alejandro quemó el palacio de Jerjes en venganza por la destrucción de Atenas perpetrada durante la segunda guerra médica. La caravana de Darío fue alcanzada más tarde por el mismo Alejandro en el noreste de Persia. El rey de Macedonia se encontró con el cadáver del gran Rey, asesinado por su propia guardia en el instante en que los caballos griegos habían sido avistados. Su cuerpo fue sepultado en Persépolis con todos los honores.