Caching Speculation Results

Una vez sospechada la existencia de un GHD por los datos que propor- ciona la anamnesis, la auxología y la exploración clínica, parece apropiado confirmar dicho déficit midiendo la secreción de GH. Dado que esta se- creción sólo está ausente en el tipo IA excepcional o en los casos de apla- sia congénita o adquirida de la hipófisis fácilmente diagnosticables, nos en- contramos que la mayor parte de los casos presentan ciertos niveles de GH en plasma. La secreción de GH es un fenómeno complejo, multifactorial, variable, poco reproducible que se traduce en un continuum de sus valores plasmáticos, más aún si éstos se obtienen con estímulos no fisiológicos como son los tests farmacológicos. Por otro lado, éstos son obligados, ya que la concentración basal de GH no sirve para el diagnóstico de GHD, ya que tanto en esta situación como en el caso de normalidad se halla siempre in- variablemente baja. El nivel de GH en plasma que se acepta como exclu- yente de un GHD es superior a 10 ng/ml en al menos 2 tests de estímulo. Sin embargo, el que un valor de 11 ng/ml pueda servir de exclusión de un GHD y, por tanto, de la posibilidad de tratar con hGH, es un criterio res- trictivo que hoy día sigue controvertido (20). Tanto es así, que basándose en la evidencia de estudios rigurosos, en la comprobación de falsos «nor-

males» siguiendo sólo ese criterio, el crecimiento de catch-up tras hGH en casos que según los valores de GH no habrían sido tratados, en los porcen- tajes de casos con GHD comprobado, que mostraron valores de GH supe- riores a 10 ng/ml, muchos autores consideran que lo prioritario son los cri- terios auxológicos y clínicos (20).

La medición de IGFI o IGFBP3, de GH en orina o la secreción fisioló- gica plasmática nocturna o diurna no ha resuelto el tema, siendo en parte válidos los argumentos dados para los valores de GH (17), especialmente teniendo en cuenta la baja especificidad del IGFI no raramente bajo en ni- ños normales. Rosenfeld y cols. demostraron que un 18 % de niños con GHD presentaban valores normales de IGFI, mientras que nada menos que un 32 % de niños bajos pero normales, esto es, sin GHD, mostraban valo- res bajos de IGFI (21). Si además tenemos en cuenta la heterogeneidad de las formas circulantes de GH, los diferentes ensayos usados, la limitada re- productividad de los tests farmacológicos, etc..., se deduce el valor sólo relativo de la medición de GH. Sin embargo, dado el propósito de esta mo- nografía, puede servir como orientación diagnóstica el que ante una sospe- cha de GHD, esto es, habiéndose descartado otras causas de hipocreci- miento, se procede a una medición basal de IGFI; si éste muestra un valor bajo (22, 23), debe procederse a medir la secreción de GH en un test que puede ser sencillo «casi» fisiológico como el de ejercicio simple en ayunas (demasiados falsos negativos) o farmacológico como test de tolerancia a la insulina, clonidina, ornitina, en un hospital cualificado. El incremento in- suficiente de la GH debe ser probado al menos en dos tests. La resonancia magnética nuclear permite visualizar perfectamente la región hipotálamo- hipofisaria, debiendo introducirse cada vez más en nuestro arsenal diag- nóstico.

TRATAMIENTO

El único tratamiento posible en la actualidad es la administración susti- tutiva de hormona de crecimiento de origen recombinante (rhGH) a la do- sis de 0,4 U/kg/semana, subcutánea, diaria, antes de acostarse. Esta dosis se puede incrementar a 0,6-0,7 U/kg/semana en la pubertad. Estudios de far- macovigilancia han demostrado la inocuidad de este tratamiento, tanto más cuanto que se trata de sustituir una proteína deficitaria. Especialmente im- portante es la observación epidemiológica a través del programa KIGS que a lo largo de los últimos 10 años ha recogido esta información de más de

30 países de todo el mundo, basada en 25.977 casos, representando 62.419 años de tratamiento (24).

Las nuevas moléculas de GH obtenidas por recombinación genética no sólo han hecho desaparecer el riesgo de encefalitis de Creutzfeldt Jacob de los extractos hipofisarios antiguos, sino que no suponen riesgo mayor de re- cidivas de procesos tumorales del SNC, una causa frecuente hoy día de GHD adquirido (24, 25). En lo que respecta a la posible aparición de leucemias durante el tratamiento con hGH, la Sociedad Internacional de Endocrino- logía Pediátrica, a la que se adhirió la homóloga norteamericana, publica- ron que no es posible deducir una relación causal entre leucemia y trata- miento con hGH (26). En este sentido, el trabajo de Sinués y cols., demostrando que la rhGH no se comporta como mutágena, esto es, que su administración no provoca la aparición de mutágenos, ha sido decisiva (27). Complicaciones achacables al tratamiento con hGH, definidas como su- cesos adversos acaecidos durante la administración de rhGH como frag- mentación o lisis de la cabeza femoral, hipertensión endocraneal benigna, síndrome de túnel carpiano más observado en adultos, retención acuosa, etcétera..., son excepcionales y transitorias. Ante dichos sucesos adversos debe suspenderse el tratamiento 2-3 meses, pudiendo reanudarse poste- riormente.

Si el tratamiento es inefectivo hay que pensar que no se administra co- rrectamente, que la dosis es insuficiente, que coexiste un déficit larvado de TSH y, por tanto, de T4, en una incorrecta nutrición proteico-calórica o en un hipogonadismo que hay que sustituir en la época puberal. La aparición de anticuerpos anti hGH durante el tratamiento es tan débil que no inva- lida el efecto; sólo es masiva en la mayoría de los casos de tipo IA, en bas- tantes de los cuales hace inefectivo el tratamiento.

El tratamiento debe prolongarse hasta alcanzar la talla definitiva. Hasta hace poco propugnábamos suspender la medicación cuando la talla alcan- zada era social y familiarmente aceptable o cuando faltaban pocos centí- metros (1-2) para la talla definitiva. Hoy día hemos cambiado de opinión al comprobar que los efectos deletéreos del déficit de GH condicionan gra- vemente las condiciones de vida del adulto. Los efectos metabólicos nega- tivos del déficit se aprecian fundamentalmente en una disminución de la masa muscular que se intercambia por tejido graso, una pérdida de masa ósea, elevación del colesterol, fatiga física, bajo rendimiento cardíaco, de- terioro vascular y pobre calidad de vida. Por todo ello, una vez terminado el crecimiento, se recomienda reevaluar de nuevo el diagnóstico, compro- bar todas las deficiencias asociadas y junto con los endocrinólogos de adul-

tos reiniciar o proseguir el tratamiento. Todo este proceso huelga si el dé- ficit es orgánico o incluso si el panhipopituitarismo, aunque idiopático, ha sido convenientemente demostrado en años anteriores.

Las deficiencias asociadas más corrientes son la de TSH, que exige una dosis diaria de T4entre 100 y 200 mcg/día, de LH-FSH que habrá que sus- tituir en varones con testosterona a dosis iniciales de 50 mg/mes de un pre- parado depot a partir de los 16 años, y de estrógenos, primero solos, luego asociados con progesterona, a partir de los 14 años en mujeres. Tanto las dosis como las edades aquí propuestas deben ser individualizadas, no exis- tiendo normas rígidas al respecto. Sí debe tenerse en cuenta que la adición de esteroides sexuales, especialmente estradiol, va a provocar una acelera- ción de la maduración ósea y, por tanto, un acortamiento del período resi- dual de crecimiento; por ello, y según la talla que ya se haya alcanzado, los factores psicosociales individuales y el riesgo de osteoporosis en parte pa- liado ya con la hGH, habrá que tomar la decisión tanto del momento como de la dosis.

Raras veces el déficit de ACTH exige sustitución con hidrocortisona (5- 10 mg al día suelen bastar). Éste es el caso de crisis de desfallecimiento, hi- poglucemias o cansancio inadecuado ante ejercicios suaves. La hormona antidiurética es fácil de sustituir y cada paciente encuentra pronto su dosis que suele bastar con 2 (a veces 3) aplicaciones nasales de arginina-vaso- presina DDAVP.

BIBLIOGRAFÍA

1. Click JM, Roth J, Yalow TS, Berson JA. The regulation of growth hormone secretion. Re-

cent Progr. Horm. Res., 21:241, 1965.

2. Prader A, Zachmann M, Poley JR, Illig R, Széky J. Long-term treatment with human growth hormone (Raben) in small doses. Evaluation of 18 hypopituitary patients. Helv. Paediat.

Acta, 22:423, 1967.

3. Owerbach D, Rutter WJ, Martial JA, Baxter JD, Showg TP. Genes for growth hormone, chorionic somatomammotropin and growth hormone-like gene on chromosome 17 in hu- mans. Science, 20:289-299, 1980.

4. Phillips III JA, Hjelle BL, Seeburg PH, Zachmann M. Molecular basis for familial isolated growth hormone deficiency. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 78:6372-6375, 1981.

5. Illig R, Prader A, Ferrández A, Zachmann M. Hereditary prenatal growth hormone defi- ciency with increased tendency to growth hormone antibody formation. En: Kracht J (ed).

Endokrinologie der Entwicklung und Reifung, p. 246. Springer Verlag, Berlín, 1970.

6. Illig R, Prader A, Ferrández A, Zachmann M. Hereditary prenatal growth hormone defi- ciency with increased tendency to growth hormone antibody formation. («A-type» isolated growth hormone deficiency). Acta Paediatr. Scand. Suppl., 50:607, 1971.

7. Mayo KE. Structure and expression of growth hormone-releasing hormone (GHRH) ge- nes. En: Müller EE, Cocchi D, Locatelli V. eds. Advances in growth hormone and growth re-

search, pp. 217-230. Pytagora Press. Springer Verlag, 1989.

8. Pezzolo A, Gimelli G, Sposito M, Giussani U, Rossi E, Sulfardi O. Definitive assignment of the growth hormone releasing factor gene to 20q11,2. Human. Genet., 93:213-214, 1994. 9. Pfäffle RW, di Mattia GE, Parks JS, Brown MR, Wit JM, Jansen M et al. A mutation in the

POU-specific domain of Pit 1 and hypo pituitarism without pituitary hypoplasia. Science, 257:1118-1121, 1992.

10. Tatsumi K, Miyai K, Notomi T, Kaibe L, Amino N, Mizumo Y et al. Cretinism combined hormone deficiency caused by a mutation in the Pit 1 gene. Nat. Genet., 1:56-58, 1992. 11. Sornson MW, Wu W, Dasen JS, Flyn SE, Normon DJ, O’Connell SM et al. Pituitary lineage

determination by the Prophet of Pit 1 homeo domain factor defective in ames dwarfism. Na-

ture, 384:327-333, 1996.

12. Wu W, Cogan JD, Pfäffle RW, Dasen JS, Frisch H, O’Connell MO et al. Mutations in the Prop-1 cause familial combined pituitary hormone deficiency. Nat. Genet., 18:147-149, 1998. 13. Flück Ch, Deladoey J, Rutishauser K, Eblé A, Marti U, Wu W, Mullis PE. Phenotypic va- riability in familial combined pituitary hormone deficiency caused by a PROP-1 gene mu- tation resulting in the substitution of Arg-Cys at Codon 120 (R120c). J. Clin. Endocrinol.

Metab., 83:3727-3734, 1998.

14. Ferrández Longás A, Mayayo E, Labarta JI, Ciprés L. Déficit hereditario de GH. En: Ac-

tualizaciones en Endocrinología. Crecimiento II. Eds, E Herrera, C Pavia, R Yturriaga, pp.

25-39, 1996.

15. Ferrández A, Mayayo E, Ruiz-Echarri M, Puga B, Labena C, Labarta JI: I. Talla Baja: As- pectos auxológicos. II. Gráficas de crecimiento en la población española. En: Endocrinolo-

gía Pediátrica y del Adolescente, cap. I, pp. 25-32. Ed. R. Gracia Bouthelier. Tesitex, Sala-

manca 1994.

16. Ferrández Longás A, Mayayo Dehesa E, Ferrández Arenas A, Ruiz Echarri Celaya M. Etio- patogenia de los retrasos del crecimiento. En: Retrasos del Crecimiento. B. Moreno y J.A. Tresguerres, Ed. Díaz de Santos. 14:195-211, 1996.

17. Ferrández A, Mayayo E, Labarta JI: Déficit de Hormona de Crecimiento. En: Tratado de

Endocrinología Pediátrica y de la Adolescencia. Eds. J Argente, A Carrascosa, R Gracia y

F Rodríguez Hierro. Edimsa, 10:155-166, 1995.

18. Ferrández A, Phillips III JA, Mayayo E, Arnal JM, Rodríguez M, Ciprés L, Guallar A, Delso C, Antón R. Defectos hereditarios de los genes de la GH. En: Hernández M. Ed. Hormona

de Crecimiento, Díaz de Santos. 3:73-105, 1988.

19. Li S, Crenshaw III B, Rawson EJ, Simmons DM, Swanson LW, Rosenfeld MG. Dwarf lo- cus mutants lacking three cell types result from mutations in the POU-domain of Pit 1. Na-

ture, 347:528-533, 1990.

20. Sagesse G, Ranke MB, Saenger P, Rosenfeld RG, Tanaka T, Chaussain JL, Savage MO. Diagnosis and Treatment of Growth Hormone Deficiency in Children and Adolescents: To- wards a Consensus. Horm. Res., 50:320-340, 1998.

21. Rosenfeld RG, Wilson DM, Lee PDK, Hintz RL. Insulin growth factors I and II in evalua- tion of growth retardation. J. Pediatr., 109:428-433, 1986.

22. Argente J, Barrios V, Pozo J, Muñoz MT, Hervás F, Stene M et al. Normative data for In- sulin-Like and growth hormone-binding protein in a healthy Spanish pediatric population: age and sex-related changes. J. Clin. Endocrinol. Metab., 77:1522-1528, 1993.

23. Cortés Blanco A. Estudio de la función endocrina tiroidea, gonadal, corticosuprarrenal, del sistema IGFI y de la Osteocalcina en niños sanos zaragozanos de 0 a 14 años. (Tablas de Re- sultados de la Tesis Doctoral. Univ. de Zaragoza 1998). Dep. legal Z-316-99. 1-27, 1999. 24. Wilton P. Adverse events during GH treatment: 10 years’ experience in KIGS, a pharma-

coepidemiological survey. En: Growth Hormone Therapy in KIGS-10 years Experience, MB Ranke y P Wilton, Eds. JA Barth Verlag, 31:349-364, 1999.

25. Ogilvy-Stuart AL, Shalet JM. Tumor occurrence and recurrence. Horm. Res., Suppl 38:50- 55, 1992.

26. Ritzen EM, Czernichow P, Preece M, Ranke M, Wit JM. Safety of human growth hormone therapy. Official ESPE Statements on the safety of HGH. Horm. Res., 39:92-93, 1993. 27. Sinués B, Mayayo E, Bernal ML, Lanuza J, Saenz MA, Ferrández A. Biomonitoring of ex-

posure to mutagens/carcinogens in GH deficient children undergoing treatment with re- combinant GH. Acta Pediatr. Scand., Suppl 379:164, 1991.

El síndrome de carencia afectiva es una entidad nosológica que actual- mente se enmarca dentro de los retrasos de crecimiento no orgánicos (RCNO). Bajo estos términos se incluyen una serie de trastornos que afec- tan fundamentalmente al crecimiento, desarrollo y comportamiento infan- til. En la literatura ha recibido nombres como síndrome de carencia afec- tiva, deprivación emocional, deprivación materna, fracaso de crecimiento ambiental, nanismo por deprivación, hiposomatotropismo reversible, hi- popituitarismo transitorio, nanismo psicosomático, nanismo por abuso, re- traso de crecimiento de origen psicosocial, hospitalismo y más reciente- mente síndrome de Kaspar Hauser. Esta diversidad terminológica se debe al momento en que cada autor describe sus experiencias, área de conoci- miento en que ejerce su actividad, edad del niño, etc., así como a la inexis- tencia de un criterio ecléctico que base la descripción de los trastornos en un concepto integral del niño capaz de aunar la esfera biológica, psicoso- cial y social.

El término más utilizado es el de retraso de crecimiento psicosocial, tér- mino que engloba todos los casos en los que la existencia de una estatura baja o un retraso de la pubertad durante la infancia se asocian con una ca- rencia afectiva y/o abuso psicosocial, para el cual no existe otra explicación.