Además de su función como supresor tumoral de cilindromas, tricoepiteliomas y espiradenomas; en los últimos años, diversos estudios genéticos asocian la pérdida de funcionalidad de CYLD con diferentes cánceres no cutáneos de gran prevalencia en la población, entre ellos: mieloma múltiple, colon, pulmón, riñón, hígado, mama, estómago, melanoma y carcinoma cervical. En estos tipos de cáncer, se ha demostrado la disminución de la expresión de CYLD, ya sea debida a mutaciones somáticas o silenciamiento del gen146,147.
CYLD actúa como promotor de los hepatocarcinomas (HCC). En el hígado (humano y murino) CYLD se expresa tanto en hepatocitos como en las células no parenquimatosas de Kupffer y las células estrelladas hepáticas (HSC). Se ha descrito que CYLD contribuye a la homeostasis hepática y a la restauración de las lesiones del
hígado, de modo que las mutaciones o la interrupción de la actividad de CYLD en animales agrava las lesiónes hepáticas agudas y crónicas y promueve el desarrollo y la progresión del cáncer hepatocelular. Este efecto está mediado por la activación de vías pro-inflamatorias, pro-fibrogénicas y pro-oncogénicas148. En concreto, se ha encontrado que en la fase de iniciación del desarrollo de HCC los ratones deficientes en CYLD sufren la activación prolongada de JNK, que a su vez facilita la apoptosis de los hepatocitos; aunque después, durante la progresión de HCC, la deleción de CYLD causa un aumento en la tasa de proliferación de las células cancerosas mediado por la activación de AP-1 y de la expresión de Ciclina D1 y c-Myc. Se ha encontrado reducción o pérdida de la expresión de mRNA CYLD en líneas celulares de HCC y en hepatocarcinomas humanos149.
En el caso del carcinoma de colon, también se ha descrito la inhibición de la expresión de CYLD en líneas celulares, así como en biopsias de cáncer de colon de pacientes149. Además la reducción de la expresion de mRNA de CYLD ocurre también en pacientes con Enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, siendo esta última un factor de riesgo para el cáncer colorrectal, por lo que se ha sugerido que la expresión reducida de CYLD puede predisponer a los pacientes con colitis ulcerosa a desarrollar carcinoma de colon. En este tipo de cáncer y en el melanoma el reclutamiento directo de un represor transcripcional como SNAIL, HIC1 o ZNF202 al promotor de CYLD se ha propuesto que causan la represión de CYLD146.
En el melanoma también se ha detectado represión de la expresión de CYLD, por lo que el proto-oncogén Bcl-3 no puede ser desubiquitinado y transloca al núcleo, donde activa los promotores de Ciclina D1 y Cadherina N, que finalmente promueven la proliferación e invasión de las células de melanoma126.
También se ha sugerido que CYLD desempeña un papel importante en la génesis del cáncer de pulmón del tipo no microcítico, también denominado cáncer pulmonar de células no pequeñas (NSCLC, del inglés non small cell lung cancer). Estos son el tipo más común de cánceres de pulmón y comprende tres subtipos: carcinoma escamoso o epidermoide, adenocarcinoma y carcinoma de células grandes. Se ha encontrado que en este tipo tumoral la expresión de CYLD está inhibida y esta inhibición se produce por mecanismos epigenéticos150. Se ha comprobado además que la sobreexpresión de CYLD contribuye a la muerte de las células tumorales de cáncer de pulmón151.
En el cáncer de próstata se ha descrito también la inhibición de la expresión de CYLD152. Tanto en el caso del cáncer de pulmón como en el de próstata, se ha encontrado que los mecanismos que median el silenciamiento de CYLD son la
metilación del promotor CYLD y la desacetilación de histonas, que inducen la represión transcripcional del gen de CYLD.
En el caso del cáncer de mama, se ha detectado que IKKε está amplificado y sobreexpresado en más del 30% de los tumores, y se ha encontrado que el mecanismo potencial por el cual IKKε induce tumorigénesis de mama es a través de la inactivación de CYLD como consecuencia de la fosforilación de CYLD por IKKε130.
En el cáncer de cabeza y cuello y en el cáncer cervical, la polubiquitinación de CYLD a través de K48 mediada por el virus del papiloma humano marca a CYLD para su degradación por el proteasoma, lo que promueve la progresión de estos tipos tumorales146.
Además de la pérdida de heterocigosidad (LOH) que se observa en los tumores del síndrome cutáneo de CYLD (cilindromas, tricoepiteliomas y espiradenomas), se ha encontrado que la LOH de CYLD, debido a mutaciones en el gen Cyld o a deleciones cromosómicas, conduce al desarrollo de mieloma múltiple, tumores de las glándulas salivales y carcinoma de células renales146.
Además de estas alteraciones en la regulación de la expresión de CYLD que se han descrito en distintos tipos de tumores humanos y que pueden ser responsables del desarrollo y la progresión tumoral, recientemente se han encontrado mutaciones somáticas en el gen Cyld en diversos cánceres en pacientes. Entre los tipos tumorales que presentan una tasa de mutación de CYLD ≥3% se incluyen: el carcinoma endometrial (o uterino) (5,2%, 13/248 casos); el carcinoma de células escamosas de pulmón (4,5%, 8/177 casos); adenocarcinoma gástrico (3,8%, 15/395 casos), adenocarcinoma pulmonar (3%, 7/230 casos); SCCs de cabeza y cuello (2,9%, 8/279 casos). Otros 14 tipos de cánceres portan mutaciones somáticas de CYLD a tasas de ~1-3%, como son cáncer de piel, esófago, colon, glioma, páncreas, hígado, colangiocarcinoma intrahepático, cáncer de pulmón de células pequeñas, linfoma de células B grandes, timoma, carcinoma de células renales, mieloma múltiple, melanoma uveal y glioblastoma153. Curiosamente, dos de las mutaciones en línea germinal de CYLD (S371* y R758*) encontradas en los pacientes con síndrome cutáneo de CYLD se detectan también en los tumores de cabeza y cuello, pulmón y estómago, aunque la función de estas mutaciones de CYLD en estos tumores sólidos no ha sido estudiado todavía. En conjunto, estos datos sugieren que las alteraciones de CYLD pueden participar en la tumorigénesis de muchos cánceres humanos.