Characterisation of particles prior to isolation

Recomendaciones

Detección sistemática

• Al menos una vez al año, evaluar la albúmina urinaria (p. ej., proporción albúmina-creatinina uri- naria [PACU] en muestra única) y el volumen de filtración glomerular estimado (VFGe) en pacien- tes con diabetes tipo 1 y duración de la diabetes ≥5 años, en todos los pacientes con diabetes tipo 2 y en todos los pacientes con hipertensión comórbida. B

Tratamiento

• Optimizar el control de la glucemia para reducir el riesgo o retrasar la progresión de la nefropatía diabética. A

• Optimizar el control de la presión arterial para reducir el riesgo o retrasar la progresión de la ne- fropatía diabética. A

• Para personas con nefropatía diabética que no requieren diálisis, el consumo de proteínas en la dieta debe ser de ~0,8 g/kg de peso corporal por día (el aporte dietético recomendado). Para pa- cientes en diálisis se deben considerar niveles más altos de proteínas en la dieta. B

• En pacientes (salvo embarazadas) con diabetes e hipertensión, se recomienda un inhibidor de la ECA o un antagonista del receptor de la angiotensina para aquellos con PACU elevada (30-299 mg/g de creatinina) B, y se lo recomienda fuertemente para individuos cuya PACU es ≥300 mg/g de creatinina y/o cuyo VFGe es <60 ml/min/1,73 m2_{. A}

• Cuando se administran inhibidores de la ECA, ARA II o diuréticos, controlar periódicamente la creatinina sérica y los niveles de potasio para detectar el desarrollo de un aumento de la creatinina o cambios en el potasio. E

• Un control continuo de la PACU en pacientes con albuminuria tratados con un inhibidor de la ECA o un ARA II es razonable para evaluar la respuesta al tratamiento y la progresión de la nefro- patía diabética. E

• No se recomienda un inhibidor de la ECA o un ARA II para la prevención primaria de la nefropatía diabética en pacientes con diabetes que tienen presión arterial normal, PACU normal (<30 mg/ g de creatinina) y VFGe normal. B

• Cuando el VFGe es <60 ml/min/1,73 m2_{, evaluar y tratar las posibles complicaciones de la enfer-}

medad renal crónica. E

• Se debe derivar a los pacientes para evaluar el tratamiento de reemplazo renal si el VFGe <30 ml/min/1,73 m2_{. A}

• Derivar al paciente de inmediato a un médico con experiencia en el tratamiento de la enfermedad renal en caso de incertidumbre sobre la etiología de la nefropatía, problemas importantes con el tratamiento y enfermedad renal que avanza rápidamente. B

Evaluación de la albuminuria y volumen de filtración glomerular estimado La enfermedad renal crónica (ERC) se diagnostica por la presencia de una excreción elevada de albúmina urinaria (albuminuria), bajo volumen de filtración glomerular estimado (VFGe) u otras manifestaciones de daño renal (1,2). En el 20-40% de los pacientes con diabetes aparece nefropatía diabética, o ERC atribuida a la diabetes, que es la principal causa de en- fermedad renal en fase terminal (ERFT) (1). En general la nefropatía diabética se desarrolla después de una diabetes de diez años de duración, o al menos de cinco en la diabetes tipo 1, pero puede estar presente en el momento del diagnóstico de diabetes tipo 2.

La forma más fácil de detectar albuminuria es mediante una PACU en una muestra única de orina tomada al azar (1,2). Las recolecciones de 24 h o minutadas son más trabajosas y aportan poco al pronóstico o la precisión. La determinación de albúmina solamente en una muestra única de orina (ya sea mediante inmunoensayo o utilizando una tira reactiva sensible específica para albuminuria), sin determinar simultáneamente la creatinina (Cr) en orina, es más económica pero puede generar falsos negativos y falsos positivos debido a la variación de la concentración en orina, según el nivel de hidratación.

En general, una PACU normal se define como <30 mg/g Cr, y un aumento de la excre- ción urinaria de albúmina se define como ≥30 mg/g Cr. No obstante, la PACU es una me- dición continua, y las diferencias dentro de los intervalos normales y anormales se asocian con las evoluciones renales y cardiovasculares. Además, debido a la variabilidad biológica en la excreción urinaria de albúmina, para considerar que un paciente ha desarrollado al- buminuria, dos de las tres muestras de PACU recogidas durante un periodo de tres a seis

10. C OMPLIC A CIONES MICR O V ASCUL ARES Y CUID ADO DE L OS PIES

Diabetes Care, edición en español • Volumen 18, Suplemento 1, febrero de 2017

Complicaciones microvasculares y cuidado de los pies S90

meses deben ser anormales. Los niveles de PACU pueden ser elevados, independien- temente del daño renal, si se ha practicado ejercicio durante las 24 horas anteriores o se presenta infección, fiebre, insuficiencia cardiaca congestiva, hiperglucemia acen- tuada, menstruación o hipertensión acen- tuada.

El VFG se debe calcular a partir de la Cr sérica usando una fórmula convalidada. En general se prefiere la ecuación del Chronic Kidney Disease Epidemiology Collabora- tion (CKD-EPI) (2). Los laboratorios infor- man el VFGe junto con la Cr, y se pueden encontrar calculadoras de VFGe en http://www.nkdep.nih.gov. Un VFGe <60

ml/min/1,73 m2_{se suele considerar anor-}

mal, aunque los umbrales óptimos para el diagnóstico clínico están en discusión (3). Tanto la excreción urinaria de albúmina como el VFGe varían con cada persona con el tiempo, y se deben confirmar los resul- tados anormales para determinar el esta- dio de ERC (1,2). Desde 2003, la ERC 1-2 se ha definido por el hallazgo de daño renal (generalmente albuminuria) con un VFGe

≥60 ml/min/1,73 m2_{, mientras que los es-}

tadios de ERC 3-5 se han definido por in- tervalos progresivamente menores de VFGe (4) (Tabla 10.1). Más recientemente, el Kidney Disease: Improving Global Out- comes (KDIGO) recomendó una clasifica- ción más amplia de ERC que incorpora la albuminuria y se asocia en forma más es- trecha con los riesgos de enfermedad car- diovascular (ECV) y progresión de la ERC (2). No se ha determinado si la aplicación del sistema más complejo contribuye a la atención clínica o mejora las evoluciones de la salud.

Diagnóstico de nefropatía diabética La nefropatía diabética suele ser un diag- nóstico clínico determinado por la presen- cia de albuminuria, disminución del VFGe o ambos, sin signos ni síntomas de otras cau- sas primarias de daño renal. Se considera que la presentación típica de la nefropatía diabética incluye duración prolongada de la diabetes, retinopatía, albuminuria sin he- maturia y enfermedad renal gradualmente progresiva. Sin embargo, los signos de ERC pueden estar presentes en el diagnóstico o sin retinopatía en la diabetes tipo 2, y con frecuencia se ha comunicado disminución del VFGe sin albuminuria en la diabetes tipo 1 y en la tipo 2, lo que se está volviendo cada vez más frecuente a medida que au- menta la prevalencia de diabetes en los Es- tados Unidos (5-8).

Un sedimento urinario activo (que con- tiene glóbulos rojos o blancos, o cilindros

celulares), albuminuria o síndrome nefró- tico que aumentan rápidamente, VFGe que disminuye rápidamente o ausencia de re- tinopatía (en la diabetes tipo 1) pueden su- gerir causas alternativas o adicionales de enfermedad renal. Para pacientes con estas características, se debe considerar la derivación a un nefrólogo para continuar con el diagnóstico, incluida la posibilidad de una biopsia renal. Es poco frecuente que los pacientes con diabetes tipo 1 des- arrollen nefropatía sin retinopatía. En la diabetes tipo 2, la retinopatía sólo es mo- deradamente sensible y específica para ERC causada por diabetes, según lo con- firma la biopsia renal (9).

Vigilancia

La albuminuria y el VFGe se deben contro- lar en forma regular para permitir el diag- nóstico oportuno de nefropatía diabética, controlar la progresión de la nefropatía diabética, evaluar el riesgo de complicacio- nes de la ERC, dosificar los fármacos en forma apropiada y determinar si se nece- sita la derivación a nefrología (Tabla 10.2). La albuminuria y el VFGe pueden cambiar debido a la progresión de nefropatía dia- bética, el desarrollo de enfermedad renal superpuesta o los efectos de la medica- ción, incluidos muchos agentes antihiper- tensivos (p. ej., inhibidores de la ECA, antagonistas del receptor de la angioten- sina [ARA II] y diuréticos) y algunas medi- caciones reductoras de la glucosa (p. ej., inhibidores del cotransportador de sodio- glucosa tipo 2). Para pacientes con VFGe

<60 ml/min/1,73 m2_{se debe verificar la do-}

sificación adecuada de la medicación, mi- nimizar la exposición a nefrotoxinas (p. ej., agentes antiinflamatorios no esteroides y contraste con yodo) y evaluar posibles complicaciones de la ERC.

La necesidad de las evaluaciones cuanti- tativas anuales de la excreción de albúmina después del diagnóstico de albuminuria, la administración de tratamiento con inhibido- res de la ECA o ARA II y el control de la PA es tema de debate. La vigilancia continua per- mite evaluar tanto la respuesta al tratamien-

to como la progresión de la enfermedad, y puede contribuir a evaluar la adherencia al tratamiento con un inhibidor de la ECA o un ARA II. Además, en ensayos clínicos de trata- miento con inhibidores de la ECA o ARA II en la diabetes tipo 2, disminuir la albuminuria desde niveles ≥300 mg/g Cr se ha asociado con mejores evoluciones renales y cardio- vasculares, lo que ha llevado a algunos a su- gerir que se deben ajustar las medicaciones para minimizar la PACU. No obstante, este abordaje no ha sido formalmente evaluado en ensayos prospectivos y, en la diabetes tipo 1, la remisión de la albuminuria puede ocurrir en forma espontánea y no se asocia con mejores evoluciones clínicas (10). La prevalencia de complicaciones de la ERC se correlaciona con el VFGe. Cuando el VFGe es

<60 ml/min/1.73 m2_{, se indica realizar prue-}

bas para detectar complicaciones de la ERC (Tabla 10.2). Se recomienda la vacunación temprana contra el virus de la hepatitis B en pacientes proclives a sufrir progresión a ERFT.

Intervenciones Nutrición

Para personas con nefropatía diabética que no requieren diálisis, el consumo de proteí- nas en la dieta debe ser de ~0,8 g/kg de peso corporal por día (el aporte dietético reco- mendado) (1). En comparación con niveles más elevados de consumo de proteínas en la dieta, este nivel retrasó el deterioro del VFG y mostró un mayor efecto con el correr del tiempo. Los niveles más altos de proteí- nas dietéticas (>20% de calorías diarias a partir de proteínas, o >1,3 g/kg/día) se han asociado con aumento de la albuminuria, deterioro más rápido de la función renal y mortalidad por ECV, y por lo tanto se deben evitar. No se indica reducir la cantidad de proteína en la dieta por debajo del aporte dietético recomendado de 0,8 g/kg/día por- que no modifica las mediciones glucémicas o de riesgo cardiovascular, ni tampoco la evolución del deterioro del VFG.

Glucemia

En estudios prospectivos de asignación ale- Tabla 10.1—Estadios de ERC

1 Daño renal* con VFGe normal o aumentado ≥90 2 Daño renal* con VFGe levemente disminuido 60-89

3 VFGe moderadamente disminuido 30-59

4 VFGe gravemente disminuido 15-29

5 Insuficiencia renal <15 o diálisis

*El daño renal se define como una PACU persistentemente ≥30 mg/g Cr u otras anomalías en los estudios patológicos, de orina, de sangre o por imágenes. Adaptado de Levey y colegas. (4).

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atoria de gran tamaño se mostró que el control intensivo de la glucemia, cuyo ob- jetivo sea alcanzar niveles próximos a la normoglucemia, retrasa la aparición y la progresión de albuminuria y reduce el VFGe en pacientes con diabetes tipo 1 (11,12) y tipo 2 (1,13-17). En el estudio de diabetes tipo 1 Diabetes Control and Complications Trial (DCCT)/Epidemiology of Diabetes In- terventions and Complications (EDIC) se ad- ministró insulina sola para bajar la glucosa, mientras que en los ensayos clínicos de dia- betes tipo 2 se utilizó variedad de agentes, lo que respalda la conclusión de que, en sí mismo, el control glucémico contribuye a prevenir la nefropatía diabética y su progre- sión. Los efectos de los tratamientos reduc- tores de la glucosa sobre la nefropatía diabética han ayudado a definir los objeti- vos de hemoglobina A1C (Tabla 6.2).

Algunas medicaciones reductoras de la glucosa también tienen efectos renales que son directos, es decir que no están me- diados por la glucemia. Por ejemplo, los in- hibidores del SGLT2 disminuyen la reabsorción tubular renal de glucosa, la presión intraglomerular y la albuminuria, y retrasan la pérdida de VFG mediante me- canismos que parecen independientes de la glucemia (18-20). Los agonistas del re- ceptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1, su sigla en inglés) y los inhibido- res de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) también tienen efectos directos sobre los riñones, y se ha comunicado que mejoran las evoluciones renales en comparación con el placebo (21,22). Los efectos renales se pueden considerar entre otros factores

cuando se eligen medicaciones hipogluce- miantes para pacientes individuales (ver Sección 9, “Abordajes farmacológicos para el tratamiento de la glucemia”).

La presencia de nefropatía diabética afecta los riesgos y beneficios de un con- trol glucémico intensivo y de varias medi- caciones específicas reductoras de la glucosa. En el ensayo Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) de diabetes tipo 2, los efectos adversos de un control glucémico intensivo (hipoglu- cemia y mortalidad) aumentaron entre pa- cientes con enfermedad renal en la incorporación (23,24). Además, existe un lapso de al menos dos años en la diabetes tipo 2 y de hasta diez años en la diabetes tipo 1 para que los efectos de un control intensivo de la glucosa se manifiesten como mejores evoluciones en el VFGe (17,25,26). Por lo tanto, en algunos pacien- tes con nefropatía diabética prevalente y comorbilidad sustancial, los niveles busca- dos de A1C deben ser >7% (53 mmol/mol) (1,27). Los efectos reductores de la glucosa de los inhibidores del SGLT2 disminuyen con un menor VFGe, pero los beneficios re- nales y cardiovasculares de la empagliflo- zina, comparados con el placebo, no fueron menores en los participantes del

ensayo con VFGe 30-59 ml/min/1,73 m2_{, en}

comparación con los participantes con

VFGe basal ≥60 ml/min/1,73 m2_(19,28).

Con menor VFGe, la dosis de los medica- mentos puede requerir una modificación (1). La Administración de Medicamentos y Alimentos estadounidense (FDA) revisó las recomendaciones para la administración

de metformina en la nefropatía diabética en 2016 (29), y sugirió que se utilice el VFGe en lugar de la creatinina sérica para orientar el tratamiento y ampliar el conjunto de pa- cientes con nefropatía para quienes se debe considerar el tratamiento con metfor- mina. Las recomendaciones revisadas de la FDA indican lo siguiente: la metformina está contraindica-da en pacientes con VFGe

<30 ml/min/1,73 m2_{, se debe controlar el}

VFGe mientras se toma metformina, se deben volver a evaluar los beneficios y los riesgos de continuar con el trata- miento cuando el VFGe desciende a

<45 ml/min/1,73 m2_{, no se debe iniciar}

metformina en pacientes con un VFGe

<45 ml/min/1,73 m2_{y se debe suspender}

provisoriamente la metformina antes o en el momento de los procedimientos por imágenes con contraste en pacientes con

VFGe 30-60 ml/min/1,73 m2_{. Otras medica-}

ciones reductoras de la glucosa también re- quieren un ajuste de la dosis o una interrupción con un VFGe bajo (1). Enfermedad cardiovascular y presión arterial

Los pacientes con nefropatía diabética se encuentran en alto riesgo de ECV. Para dis- minuir el riesgo cardiovascular, se debe considerar el tratamiento con estatinas y el tratamiento antihipertensivo en pacientes con nefropatía diabética. La presión arte- rial reduce el riesgo de eventos cardiovas- culares (30).

La hipertensión es un marcado factor de riesgo para el desarrollo y la progresión de nefropatía diabética. El tratamiento antihi- pertensivo reduce el riesgo de albuminuria (30-32), y en pacientes con diabetes tipo 1 o tipo 2 con nefropatía diabética compro-

bada (VFGe <60 ml/min/1,73 m2_{y PACU}

≥300 mg/g Cr), un inhibidor de la ECA o un ARA II disminuye el riesgo de progresión a ERFT (33-35).

En la diabetes, se recomiendan niveles de presión arterial <140/90 mm Hg para dismi- nuir la mortalidad por ECV y retrasar la pro- gresión a ERC. En individuos con albu- minuria, que tienen riesgo más alto de pro- gresión de ECV y ERC, se puede considerar bajar los objetivos de presión arterial (p. ej., <130/80 mm Hg). Cabe observar que existe una señal de seguridad adversa en los ensa- yos clínicos de nefropatía diabética cuando la presión arterial se trata a <70 mm Hg, y es- pecialmente <60 mm Hg, en poblaciones de más edad. Como resultado, se debe emplear el criterio clínico cuando se procura alcanzar objetivos de presión arterial sistólica <130 mm Hg para evitar niveles de presión ar- terial diastólica por debajo de 60-70 mm Hg. Tabla 10.2—Tratamiento de la ERC en la diabetes

Todos los pacientes Mediciones anuales de PACU, Cr sérica, potasio

45-60 Derivación a nefrología si existe la posibilidad de nefropatía no diabética (duración de la diabetes tipo 1 <10 años, albuminuria persistente, resultados anormales en la ecografía renal, hipertensión resistente, rápido descenso del VFGe o sedimento urinario activo en el examen microscópico de orina)

Considerar la necesidad de ajustar la dosis de las medicaciones Controlar el VFGe cada 6 meses

Controlar los electrolitos, el bicarbonato, la hemoglobina, el calcio, el fósforo y la hormona paratiroidea al menos una vez por año Verificar que no haya insuficiencia de vitamina D

Vacunar contra el virus de la hepatitis B Considerar estudios de densidad ósea Derivar para asesoramiento dietético 30-44 Controlar el VFGe cada 3 meses

Controlar los electrolitos, el bicarbonato, el calcio, el fósforo, la hormona paratiroidea, la hemoglobina, la albúmina y el peso cada 3-6 meses

Considerar la necesidad de ajustar la dosis de las medicaciones <30 Derivar a un nefrólogo

Diabetes Care, edición en español • Volumen 18, Suplemento 1, febrero de 2017

Complicaciones microvasculares y cuidado de los pies S92

Los inhibidores de la ECA o los ARA II son los agentes de primera línea preferidos para el tratamiento de la presión arterial en pa- cientes con diabetes, hipertensión, VFGe

<60 ml/min/1,73 m2_{y PACU ≥300 mg/g Cr}

debido a sus beneficios comprobados para prevenir la progresión de ERC y los eventos de ECV mayor (37). En general, se considera que los inhibidores de la ECA y los ARA II tie- nen riesgos y beneficios similares (38). En el contexto de niveles más bajos de albumi- nuria (30-299 mg/g Cr), se ha demostrado que el tratamiento con un inhibidor de la ECA o con ARA II disminuye la progresión a albuminuria más avanzada (≥300 mg/g Cr) y a eventos cardiovasculares, pero no la pro- gresión a ERFT (37,39). Con frecuencia se prescriben inhibidores de la ECA o ARA II para la albuminuria sin hipertensión, pero no se han efectuado ensayos clínicos en este contexto para determinar si esto me- jora las evoluciones renales.

Si no hay enfermedad renal, los inhibido- res de la ECA o los ARA II son útiles para con- trolar la presión arterial pero es posible que no sean superiores a otras clases de agentes antihipertensivos (40). En un ensayo de per- sonas con diabetes tipo 2 y excreción de al- búmina urinaria normal, un ARA II disminuyó o suprimió el desarrollo de albu- minuria pero aumentó la tasa de eventos cardiovasculares (41). En un ensayo de per- sonas con diabetes tipo 1 sin albuminuria ni hipertensión, los inhibidores de la ECA o los ARA II no previnieron el desarrollo de glo- merulopatía diabética evaluada por biopsia renal (42). Por lo tanto, no se recomiendan in- hibidores de la ECA o ARA II para pacientes sin hipertensión con el fin de prevenir el desarrollo de nefropatía diabética.

Dos ensayos clínicos estudiaron las com- binaciones de inhibidores de la ECA y ARA II y no observaron beneficios sobre la ECV o la nefropatía diabética. Además, la com- binación de fármacos tuvo mayores tasas de eventos adversos (hiperpotasemia, le- sión renal aguda o ambas) (43). Por lo tanto, se debe evitar la administración combinada de inhibidores de la ECA y ARA II.

Los antagonistas del receptor de los mi-