4.5.1 Marcadores bioquímicos de lesión miocárdica.
Mioglobina: Es una proteína de bajo peso molecular presente en el músculo esquelético y cardíaco. Es un marcador muy sensible pero muy poco específico de daño miocárdico. Su característica más importante es la precocidad de aparición en el suero (inicio a los 30 minutos-1 hora y pico a las 6 h.), pero dada su baja especificidad no es utilizada habitualmente como marcador diagnóstico-pronóstico.
CK-CKMB: Tanto la CK como la CKMB se liberan en el suero a las 4-6 h. del comienzo de la oclusión coronaria, llegan al máximo a las 10-20 h. y vuelven a la normalidad a las 48 h. Varios factores pueden afectar al tiempo de aparición (reperfusión, infarto ventricular derecho), niveles pico y semivida (insuficiencia renal). Estos retrasos en el tiempo de aparición significan que una determinación inicial negativa de CKMB no puede usarse como medio de exclusión de presencia de necrosis miocárdica. En varios estudios101-102, se ha objetivado que cifras elevadas de CK y CKMB en pacientes diagnosticados de angina inestable, representan un mayor riesgo de infarto y mortalidad.
Troponinas: Las troponinas son un complejo de proteínas estructurales y reguladoras de la unión actina-tropomiosina, constituyentes del filamento fino del aparato contráctil del miocito. El complejo troponina incluye fracciones C, T e I. La troponina T es la proteína de unión, TnI es la proteína inhibidora y la troponina C es la subunidad que se une al calcio. Las isoenzimas T e I son inmunológicamente distintas a las que se encuentran en el músculo esquelético, siendo sus niveles séricos muy bajos e indetectables en circunstancias normales. La troponina I es ligeramente más específica de daño celular miocárdico que la troponina T. La troponina T puede elevarse en pacientes con insuficiencia renal103 y en pacientes con enfermedades musculares como la polimiositis-dermatomiositis104.
Sólo el 2-4% de la troponina se halla libre en el citosol, necesitando disociarse del aparato contráctil cuando se produce daño celular. Esto hace que, a pesar de su vida media corta en el suero (90 minutos), tiene un patrón de liberación lento y mantenido, persistiendo hasta 10-12 días. Esto permite
una ventana diagnóstica mucho más amplia y explica por qué las troponinas pueden estar elevadas sin elevaciones concomitantes de la CK-MB.
La isquemia que recurre a lo largo de varios días puede dar lugar a pequeñas necrosis que no producen elevaciones de mioglobina ni de CK-MB. Debido a que la TnT y la TnI persisten en plasma más tiempo, elevaciones repetidas de necrosis pueden ser aditivas. Se estima, que aproximadamente el 30% de los pacientes que presentan un dolor en reposo sin elevación del segmento ST y en los que en el pasado se diagnosticaría de angina inestable dada la ausencia de elevación de CK-MB presentan, de hecho, un infarto de miocardio sin elevación del ST cuando se realizan análisis de troponinas105-106
específicas cardíacas.
Los pacientes con unas concentraciones altas de troponina presentan una evolución clínica desfavorable a corto y largo plazo, en comparación con aquellos sin elevación de troponina. En concreto, estos marcadores de necrosis miocárdica se relacionan con el riesgo de reinfarto y muerte cardíaca. Cualquier elevación detectable de la troponina cardíaca se asocia a un aumento del riesgo de muerte y reinfarto. El riesgo de muerte también se correlaciona con el grado de elevación de troponina (Lindah y cols.107
demostraron que la elevación pronunciada de la troponina se asocia a una mortalidad alta y una función ventricular izquierda reducida a largo plazo).
El mayor riesgo asociado a la elevación de la concentración de troponina es independiente y aditivo respecto a otros factores de riesgo, como las alteraciones electrocardiográficas108 o marcadores de actividad inflamatoria109.
Los análisis de troponinas en el lugar de asistencia son útiles para identificar el riesgo a corto plazo de los pacientes con síndromes coronarios agudos. Además, la identificación de los pacientes con concetraciones altas de troponina también es útil para seleccionar el tratamiento apropiado de estos pacientes. En ensayos recientes se ha demostrado que los pacientes con una troponina elevada se benefician específicamente del tratamiento con heparina de bajo peso molecular,110 antagonistas de GPIIb/IIIa111 o una estrategia
invasiva,112 mientras que no se observaron efectos beneficiosos de este tipo en
4.5.2 Marcadores de actividad inflamatoria.
El aumento de las concentraciones de fibrinógeno y de proteína C reactiva de alta sensibilidad se han considerado marcadores de riesgo113 en los
SCASEST, aunque los datos al respecto no son homogéneos. Así por ejemplo, en el estudio FRISC114 se analizaron los valores plasmáticos de PCR y
fibrinógeno en 965 pacientes con angina inestable o IMA sin onda Q, con el último episodio de dolor en las 72 h previas. Se demostró una asociación significativa entre el nivel inicial de PCR y la mortalidad a los 5 meses, pero no se observó asociación con la incidencia de infarto en el seguimiento. Una concentración elevada de fibrinógeno se asoció al riesgo de muerte o infarto a corto y largo plazo. La importancia pronóstica del fibrinógeno fue independiente de los signos electrocardiográficos y las concentraciones de troponina. Sin embargo, en el estudio TIMI III115, el incremento de las concentraciones del
fibrinógeno se relacionó con un mayor número de episodios isquémicos intrahospitalarios, mientras que no hubo relación con la posterior mortalidad o infarto durante los 42 días de seguimiento.
En muchos estudios, las concentraciones elevadas de PCR se relacionan con un mayor riesgo de presentar una evolución adversa. Uno de los primeros estudios realizados fue el presentado por Liuzzo116 y
colaboradores,que midieron el nivel de dos reactantes de fase aguda, la PCR y el amiloide A, en 31 pacientes con angina inestable y niveles normales de troponina T (TnT) y CPK MB en el momento del ingreso. Como comparación analizaron también un grupo con angina crónica estable y otro con infarto agudo de miocardio. En el ingreso, la PCR estaba elevada en 65% de los pacientes con angina inestable, en el 13% de las anginas estables y en el 76% de los pacientes con infarto. El aumento de la PCR no se correlacionó con la severidad angiográfica de la coronariopatía. La conclusión de los autores fue que la angina inestable se asocia a un mecanismo inflamatorio no relacionado con la presencia de necrosis ni con la severidad o extensión de las lesiones coronarias. Además, este estudio fue uno de los primeros en indicar el valor pronóstico de la PCR elevada, ya que entre los pacientes con PCR anormal se observaron más episodios isquémicos en el hospital. En el mismo estudio se encontró elevación de la PCR en todos los pacientes con infarto precedido por angina inestable y en sólo el 53% de los pacientes sin angina inestable previa.
La elevación de la PCR fue mucho más frecuente en los pacientes que presentaron angina inestable en los 7 días anteriores (el 100 frente al 55%; p = 0,002). La asociación entre el nivel de PCR basal y el pronóstico fue observada también en el estudio de Haverkate117. En 1.030 pacientes con angina inestable
admitidos con nivel de PCR en el quintil superior, se observó peor evolución durante un seguimiento de 24 meses. En un subestudio del ensayo TIMI 11B, se evaluó el valor pronóstico de la elevación de la PCR en el momento del ingreso hospitalario de 437 pacientes con angina inestable o infarto agudo de miocardio no Q, y observaron que la mortalidad a los 14 días fue mayor en pacientes con PCR por encima de 1,5 mg/l (el 5,6 frente al 0,3%; p = 0,001). Lo más notable es que la misma diferencia se observó en el grupo con TnT negativa. Al combinar los valores de TnT y PCR, se encontró que el subgrupo con mayor mortalidad fue aquel en el que ambos marcadores estaban elevados.
En 211 pacientes con angina inestable, Verheggen118 y colaboradores,
midieron el nivel basal de marcadores de inflamación, activación de la coagulación y función endotelial, y los correlacionaron con la evolución clínica posterior intrahospitalaria. Encontraron que el riesgo de presentar angina refractaria era mayor en pacientes con elevación de la PCR u otros marcadores de inflamación, pero no en aquéllos con elevación de los indicadores de activación de coagulación o de función endotelial. Estos hallazgos se confirmaron en el subgrupo con TnT normal e indican que la actividad inflamatoria puede ser mejor reflejo del proceso subyacente y de la evolución posterior, aun en ausencia de necrosis miocárdica.
Debe tenerse en cuenta que el aumento de nivel de la PCR también puede expresar inflamación secundaria a necrosis miocárdica. Se ha observado que la PCR comienza a elevarse varias horas después del comienzo del infarto de miocardio. En los estudios de PCR en la angina inestable, los pacientes seleccionados difieren tanto en lo referente a la presencia de necrosis miocárdica como en cuanto al tiempo de evolución transcurrido desde los síntomas que motivaron la inclusión en el estudio. La elevación tardía (12 h) de la PCR en los pacientes infartados, tiende a asociarse a complicaciones de la necrosis, como rotura o disfunción ventricular, pero no a la recurrencia de isquemia. Por tanto, los distintos mecanismos
causantes de la elevación de la PCR pueden explicar las diferencias en el valor predictivo observado en los diversos estudios.
Como resumen podemos afirmar que:
1. El aumento del nivel de la PCR es un predictor independiente de evolución adversa en pacientes con angina inestable o infarto sin onda Q.
2. La magnitud de la elevación es importante, y por tanto, aunque no existe un punto de corte uniforme, las mediciones de PCR deben ser cuantitativas.
3. Después de un episodio de angina inestable, la persistencia del aumento del nivel de la PCR parece tener mayor valor pronóstico que el aumento aislado en el momento del ingreso.
4. Existe valor pronóstico aditivo entre la PCR y las troponinas.
5. En el infarto, el aumento tardío de la PCR (más de 12 h) es indicativo de necrosis y predice complicaciones mecánicas, en tanto que el aumento basal o precoz indica la existencia de inflamación coronaria y predice recurrencia de isquemia.
Las concentraciones elevadas de péptido natriurético cerebral y de interleucina-6119 al ingreso se relacionan estrechamente con la mortalidad tanto
a corto como a largo plazo. Además, las concentraciones elevadas de interleucina-6 también parecen identificar a los pacientes que obtienen el mayor beneficio con una estrategia invasiva inicial y con un tratamiento antitrombótico a largo plazo.
4.5.3 Marcadores de trombosis.
En muchos ensayos se ha observado una asociación entre la mayor generación de trombina120 y una evolución desfavorable de la angina inestable.
La proteína C, la proteína S y las deficiencias de antitrombina son defectos de los sistemas anticoagulantes que se asocian a la aparición de tromboembolias venosas. Sin embargo, hasta ahora, ninguna de estas alteraciones se ha relacionado con un mayor riesgo de síndromes coronarios agudos. La reducción de la capacidad fibrinolítica121 se ha relacionado con un aumento del
riesgo de episodios coronarios futuros en pacientes con angina inestable. Se ha publicado un incremento de las concentraciones de dímero D en la angina inestable, así como en el infarto de miocardio. Sin embargo, existen pocos
estudios a gran escala sobre la actividad fibrinolítica en el SCASEST y su relación con las proteínas de fase aguda. En la actualidad, no se recomienda el empleo de marcadores hemostáticos para la estratificación del riesgo ni la selección del tratamiento en pacientes concretos con angina inestable.