Conceptual Model Formulation

En 2008 la ESC (Sociedad Europea de Cardiología), propone una clasificación en la que las alteraciones del músculo cardíaco son agrupadas según la morfología y función ventricular, definiendo la miocardiopatía

54 como una “afectación miocárdica en la que el músculo cardíaco es estructuralmente y funcionalmente anormal, en ausencia de coronariopatía, hipertensión, valvulopatías o cardiopatías congénitas, suficientes para causar dicha afectación miocárdica”.

Las agrupa dentro de una morfología específica y fenotipo funcional; luego, cada fenotipo es subclasificado en formas familiar y no familiar.

La forma familiar se refiere a la incidencia en más de un miembro de la familia de otra o la misma alteración o de un fenotipo causado por la misma mutación genética y no una enfermedad cardiaca o sistémica adquirida en la que el fenotipo clínico esté influenciado por un polimorfismo genético.

Muchas de las miocardiopatías familiares están determinadas por alteraciones monogénicas. Cuando la mutación es de novo son asignadas igualmente a la categoría familiar, ya que dichas alteraciones pueden ser transmitidas a posteriores generaciones. La forma no familiar es definida como la presencia de miocardiopatía en el paciente índice y la ausencia de enfermedad en otros miembros de la familia. Se subdividen en idiopáticas y miocardiopatías adquiridas en las que la disfunción ventricular es una complicación de la alteración más que una característica intrínseca de la enfermedad.

Figura 12. Clasificación de las miocardiopatías propuesta por la sociedad europea de cardiología

MiocardiopatíaHipertrófica Familiar

La miocardiopatía hipertrófica familiar (MCH) se presenta como una enfermedad familiar, con un modo de herencia autosómico dominante que se manifiesta con hipertrofia ventricular izquierda (HVI) en ausencia de otras enfermedades cardiovasculares y pérdida de la correcta organización de los miocitos. La MCH afecta a ambos sexos, presentándose en pacientes de diferentes razas y ampliamente distribuidas geográficamente La penetrancia depende de la edad del paciente y del gen en donde se encuentre la variante. La susceptibilidad a complicaciones como la muerte súbita y la progresión a situaciones como la insuficiencia cardiaca, han motivado a los investigadores para buscar indicadores capaces de identificar la

55 enfermedad en estadios tempranos. Las guías clínicas recomiendan estudiar 17 genes principales, entre los que se encuentran los 9 genes sarcoméricos y 8 genes asociados a enfermedades cuya presentación clínica puede ser indistinguible de la MCH clásica.

Los genes principales para su estudio son:

ACTC1, DES, FLNC, GLA, LAMP2, MYBPC3, MYH7, MYL2, MYL3, PLN, PRKAG2, PTPN11, TNNC1, TNNI3, TNNT2, TPM1, TTR.

Miocardiopatía Dilatada

La Miocardiopatía Dilatada se define por la presencia de dilatación y disfunción sistólica ventricular izquierda en ausencia de condiciones anormales de sobrecarga (hipertensión, enfermedad valvular) o enfermedad de las arterias coronarias suficiente para causar empeoramiento global de la función sistólica. Afecta aproximadamente a 1 por cada 3000 individuos y representa la tercera causa más común de fallo cardíaco, siendo la primera causa de trasplante cardíaco.

Entre el 30 y el 50% de los casos de DCM son familiares con una penetrancia dependiente de la edad. Hasta la fecha se han identificado mutaciones asociadas con esta enfermedad en más de 25 genes diferentes, relacionados con proteínas del citoesqueleto, el sarcómero, las uniones intercelulares, la membrana nuclear, canales iónicos y proteínas mitocondriales. El modo predominante de herencia es autosómico dominante, siendo las formas recesivas ligadas al sexo y la herencia mitocondrial menos frecuente.

Los genes principales para su estudio son:

ACTC1, BAG3, DES, DMD, DSP, FLNC, LMNA, MYBPC3, MYH7, PKP2, PLN, RBM20, TAZ, TNNC1, TNNI3, TNNT2, TPM1, TTN

Miocardiopatía Restrictiva

La miocardiopatía restrictiva es una enfermedad del miocardio que se caracteriza por un llenado ventricular defectuoso en presencia de un corazón no hipertrofiado, con función sistólica normal, con ventrículos de tamaño normal o reducido y aurículas muy aumentadas de tamaño. Inicialmente se creyó que era debida únicamente a enfermedades infiltrativas o sistémicas, pero recientemente se han identificado mutaciones responsables en genes sarcoméricos. Incluso se ha observado que la miocardiopatía restrictiva puede coexistir con la miocardiopatía hipertrófica en la misma familia.

56 La prevalencia exacta es desconocida, pero se trata probablemente de la miocardiopatía menos frecuente. Se han descrito formas idiopáticas, familiares y asociadas a diversas patologías sistémicas como la amiloidosis, sarcoidosis, tumores cardiacos, escleroderma y toxicidad a antraciclina. Las formas familiares de MCR con frecuencia presentan un modo de herencia autosómico dominante. Se han descrito mutaciones en el gen que codifica la troponina I. En otros casos se han asociado con defectos en la conducción causados por el gen de la desmina. Raramente se presenta una herencia autosómica recesiva en las formas familiares como, por ejemplo, en la hemocromatosis causada por mutaciones en el gen HFE, o en enfermedades relacionadas con el almacenamiento del glucógeno o con un patrón ligado al cromosoma X como la enfermedad de Anderson-Fabry.

Los genes principales de esta patología son:

ACTC1, DES, GLA, MYBPC3, MYH7, MYL2, MYL3, TNNI3, TNNT2, TPM1, TTR, ACTN2, FHL1, HFE, MYPN, TNNC1, TTN

Miocardiopatía Arritmogénica del Ventrículo Derecho

La displasia/miocardiopatía arritmogénica de ventrículo derecho es una enfermedad del músculo cardíaco de origen genético. Está caracterizada por anormalidades estructurales y funcionales del ventrículo derecho principalmente, con sustitución progresiva del miocardio por tejido graso y fibroso tras un inadecuado proceso apoptótico. Afecta a 1de cada 5000 individuos.

Sus manifestaciones clínicas abarcan individuos asintomáticos, arritmias ventriculares e insuficiencia cardíaca derecha o biventricular. Además, constituye una de las principales causas de muerte súbita en adultos jóvenes con una incidencia aún mayor entre los deportistas. Aunque existen formas autosómicas recesivas (e.g. Naxos y el síndrome de Carvajal causados por mutaciones en genes que codifican la placoglobina y la desmoplaquina respectivamente), en la mayoría de los casos presenta una herencia autosómica dominante en genes que codifican para la placofilina 2 y otros genes encargados de codificar las proteínas del desmosoma de los cardiomiocitos.

Se han asociado con ARVC mutaciones en los genes: DSC2, DSG2, DSP, FLNC, JPP, PKP2, PLN,TMEM43

No Compactación del Ventrículo Izquierdo

La no compactación del ventrículo izquierdo se presenta con una morfología esponjosa característica. El reconocimiento de que la miocardiopatía no compactada es una enfermedad eminentemente familiar ha

57 llevado a la búsqueda de causas genéticas. En un corto lapso se ha podido demostrar que, al igual que ocurre con el resto de las miocardiopatías primarias, la miocardiopatía no compactada también es una enfermedad heterogénea desde el punto de vista genético.

Se han identificado como causa de la enfermedad mutaciones en genes relacionados con la función mitocondrial, como G4.5, que codifica la proteína tafazzina, genes relacionados con el citoesqueleto, como el de la alfa-distrobrevina o el de la distrofina, genes que codifican proteínas de la línea Z del sarcómero, como LDB3, que codifica la proteína Cypher/ZASP, genes de proteínas de la membrana interna nuclear (LMNA, que codifica la lamina A/C) e incluso genes que codifican proteínas sarcoméricas como la alfaactina cardiaca y la cadena pesada de la beta-miosina. Esta heterogeneidad genética explica la variabilidad en los patrones de herencia, la morfología y las alteraciones asociadas a la miocardiopatía no compactada.

Los genes principales son:

CTC1, MYBPC3, MYH7, TAZ, ACTN2, DMD, DNAJC19, DTNA, FHL1, HCN4, LDB3, LMNA, MIB1, MYH6, MYL2, NKX2-5, NNT, PLN, PRDM16, RYR2, TNNT2, TPM1,