Stella Maris Martinez y Xavier Forns.
Unidad de Hepatología. IDIBAPS y Ciberehd, Hospital Clínic de Barcelona.
Marcadores serológicos de rutina
scores
Biomarcadores de fibrosis
Ténicas de imagen
La biopsia hepática es considerada el estándar de referencia en la evaluación del grado (inflamación) y el estadio (fibrosis) de lesión en la hepatopatía crónica, parámetros importantes para tomar decisiones terapéuticas y establecer un pronóstico. Su principal limitación es que representa una pequeña parte del hígado (1/50.000) y por lo tanto, está sujeta a error . A esto se agrega la variabilidad intra- e interobservador del examen histológico y la morbilidad del método (dolor en un 20% y complicaciones mayores, como sangrado ó hemobilia en 0.5% de los pacientes). Por esta razón, tiene poca aceptabilidad, particularmente si requiere ser repetida a lo largo del tiempo. El diagnóstico no invasivo de la fibrosis debería basarse en marcadores de fácil obtención, reproducibles, y precisos en la predicción de los diferentes estadios .
Los estudios que utilizan estos tests se basan en variables que reflejan las consecuencias del daño hepático más que su fisiopatología, en su mayoría se han enfocado en pacientes con hepatopatía avanzada (puentes de fibrosis ó cirrosis) y han combinado marcadores como edad, recuento plaquetario, razón AST/ALT y tiempo de protrombina. Diversos estudios basados en grandes cohortes de pacientes han mejorado considerablemente la precisión de estos tests (Tabla 1). Algunos de los combinan tests de laboratorio con biomarcadores de fibrosis, lo que incrementa su precisión y permiten la clasificación del 50-70% de los individuos con un alto valor predictivo positivo y negativo.
La activación de las células estrelladas en miofibroblastos proliferativos, fibrogénicos y contráctiles es el evento dominante en la fibrogénesis hepática. La fibrosis progresa cuando hay un desequilibrio entre la degradación y la producción de matriz extracelular. Los niveles séricos de citoquinas fibrogénicas, proteínas de matriz extracelular, y sus productos de degradación están significativamente incrementados en casos de fibrosis avanzada (puentes de fibrosis ó cirrosis). Los marcadores utilizados miden productos de síntesis ó degradación de matriz extracelular y enzimas que regulan su producción o modificación: ácido hialurónico, colagenasas séricas y sus inhibidores tisulares (TIMP), y citoquinas profibrogénicas (como por ejemplo TGF 1) . Algunas limitaciones de estos biomarcadores es su falta de sensibilidad en los estadios iniciales de fibrosis, y su falta de especificidad: pueden reflejar fibrogénesis en otros órganos y estar afectados por insuficiencia renal o hepática.
Recientemente, el análisis de imágenes por TC (Fibro-TC) procesadas para definir la distribución y el estadio de fibrosis se ha utilizado para predecir fibrosis en pacientes con HCC. Se demostró una buena precisión para identificar fibrosis avanzada, con un área bajo la curva (AUC) > 0.85, y se halló que una distribución heterogénea de la fibrosis hepática estaba asociada a una baja exactitud diagnóstica. Esta técnica la ventaja del análisis total del hígado, pero consume tiempo y es costosa. En los últimos años se ha usado ampliamente la elastografía transitoria (ET) para evaluar la rigidez hepática (Fibroscan®). Por este método, una vibración transmitida al tejido induce una onda elástica cuya velocidad de propagación está directamente relacionada con la rigidez tisular hepática, medida en kilo Pascales (kPa) (Fig 1). El método es rápido, reproducible y valora una gran porción de tejido. Fracasa en individuos con obesidad mórbida, con espacios intercostales pequeños ó con ascitis. La presencia de necroinflamación puede incrementar significativamente sus valores, como se ha demostrado en pacientes con hepatitis aguda y en la colestasis extrahepática. A pesar de estas limitaciones, varios estudios han demostrado la precisión de la ET para identificar fibrosis significativa ó cirrosis (7) (Tabla 2).
También se ha utilizado el análisis de las imágenes obtenidas por resonancia magnética hepática (MRI) para evaluar la fibrosis: MRI con contraste, MRI de difusión ponderada y elastografía por resonancia magnética. La MRI contrastada ha demostrado ser muy precisa en visualizar la arquitectura hepática. La resonancia magnética con imágenes de difusión ponderada evalúa la libertad de difusión de protones de agua en el tejido, y la fibrosis avanzada debería resultar en una reducción de la cantidad de protones de agua. La elastografía por resonancia magnética, obtiene la imagen de las características de propagación de las ondas elásticas. Recientemente, dos estudios han demostrado su alta sensibilidad y especificidad para detectar fibrosis significativa en pacientes con hepatopatía crónica. El método evalúa la totalidad del hígado, no requiere ventana acústica y es operador- independiente, aunque es costoso y consume tiempo.
1. Métodos no invasivos para evaluar la fibrosis hepática
2. Evaluación no invasiva de fibrosis hepática en diferentes situaciones clínicas Hepatitis crónicas
Enfermedad hepática alcohólica
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Hígado graso no alcohólico (NAFLD) y esteatohepatitis no alcohólica (NASH)
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score Enfermedades hepáticas colestásicas y metabólicas
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Cirrosis hepática
En un estudio de 251 pacientes con HCC, la ET demostró una alta precisión diagnóstica para fibrosis significativa (F2-F4) y cirrosis (F4), con AUC para fibrosis significativa ( F2) ó cirrosis (F4) de 0.79 y 0.97, respectivamente. Los puntos de corte para fibrosis significativa ( F2) y cirrosis (F4) fueron 8.7 kpa y 14.5 kPa, respectivamente. El uso de dos ó más métodos consecutivos ha demostrado un incremento en la precisión diagnóstica del método individual. Resultados similares fueron obtenidos por la combinación de Fibrotest y APRI en pacientes con HCC. Castera y colaboradores investigaron el rendimiento del Fibroscan® solo ó en combinación con Fibrotest y APRI en 183 pacientes con HCC. El mejor rendimiento para fibrosis significativa ( F2) y cirrosis (F4) fue obtenido por la combinación de ET con Fibrotest, conAUC de 0.88 y 0.95, respectivamente (8).
La enfermedad hepática alcohólica tiene un amplio espectro de daño hepático, desde la esteatosis hepática a la cirrosis. La evaluación no invasiva de la fibrosis hepática tiene implicaciones pronósticas. La biopsia hepática, sin embargo, es necesaria para diagnosticar hepatitis alcohólica, lo que es importante en individuos con consumo activo de alcohol debido a que pueden beneficiarse del tratamiento con corticoides. También es importante recordar que la distribución de la fibrosis hepática es diferente de la que se observa en pacientes con HCC (la fibrosis perisinusoidal y perivenular es frecuente en la enfermedad hepática alcohólica) y que la necroinflamación y la esteatosis pueden ser significativas en estos individuos.
Se han utilizado varios tests de laboratorio para evaluar la fibrosis, incluyendo los índices PGA y PGAA, ácido hialurónico, Fibrometer y Hepascore (Tabla 3). Naveau y colaboradores analizaron que incluyen biomarcadores séricos (Fibrotest, Fibrometer, Hepascore) para evaluar la fibrosis. En más de 200 pacientes con biopsia hepática, el AUC para diagnóstico de fibrosis avanzada y cirrosis fue superior a 0.80 y 0.90 para todos los tests, respectivamente. El uso simultáneo de dos tests mejoró los valores predictivos. En otro estudio, Nguyen-Khac y col. evaluaron la fibrosis hepática con ET y varios tests serológicos (Fibrotest, Fibrometer, Hepascore, APRI, PGA, PGAA y ácido hialurónico) en 103 pacientes alcohólicos. La ET demostró la mejor exactitud diagnóstica. Los valores de los puntos de corte para identificar fibrosis significativa y cirrosis fueron superiores comparados con los pacientes con HCC. Esto último podría ser explicado por la distribución particular de la fibrosis hepática en estos pacientes y enfatiza la necesidad de puntos de corte específicos para cada enfermedad.
El espectro de NAFLD es amplio: desde la esteatosis a la esteatohepatitis, cirrosis y carcinoma hepatocelular. Aunque la mayoría de los pacientes están en el “extremo leve”, la identificación de fibrosis es relevante para el pronóstico e inclusión en tratamientos emergentes. En pacientes con NASH, las variables más frecuentemente asociadas con fibrosis significativa son edad, diabetes, incremento en la resistencia a la insulina (HOMA), la razón AST/ALT, recuento plaquetario, índice de masa corporal y ácido hialurónico. Varios evaluados en el contexto de NAFLD funcionan bien para detectar fibrosis avanzada. Recientemente, la utilidad del ELF (Enhanced Liver Fibrosis) ha sido validada en una cohorte de 196 pacientes con NAFLD. Se demostró un rendimiento diagnóstico (AUC) de 0.90 para identificar fibrosis severa, de 0.82 para fibrosis moderada y 0.76 para ausencia de fibrosis. Más del 80% de las biopsias hepáticas podrían haber sido evitadas con la aplicación de este (6).
Corpechot y col. evaluaron la ET en 101 pacientes con colestasis crónica, principalmente cirrosis biliar primaria (CBP) y algunas colangitis esclerosantes (CE): la medición de la rigidez hepática identificó en forma muy precisa fibrosis avanzada y cirrosis (Tabla 2). Esto es relevante para el pronóstico de las enfermedades colestásicas crónicas que depende, al menos en parte, de la extensión de la fibrosis hepática. La mayoría de los séricos de fibrosis desarrollados para HCC no son apropiados para CBP ó CEP debido a que las variables son influenciadas por la colestasis. El ELF ha sido recientemente validado en una extensa cohorte de pacientes con CBP. Se recolectaron biopsias hepáticas seriadas y muestras séricas regularmente en 161 individuos con CBP en un periodo de 7 años. Se evaluó su exactitud para identificar fibrosis significativa y cirrosis, y predecir la evolución clínica. La correlación del ELF con la histología fue aceptable, con un AUC de 0.76 para predecir cirrosis (Ishak 5-6) y de 0.75 para predecir fibrosis significativa (Ishak 3-6). Un estudio reciente evaluó el rendimiento del recuento plaquetario, los niveles de ferritina, AST, y también marcadores directos de fibrogénesis (ácido hialurónico y colágeno tipo IV) para identificar fibrosis avanzada en pacientes con hemocromatosis hereditaria. A pesar del tamaño de la muestra (n=56), una concentración elevada de ácido hialurónico (> 46.5 ng/ml) fue 100% sensible y específica para identificar pacientes con cirrosis, en individuos con niveles de ferritina superiores a 1000 ug/L.
Es importante enfatizar que el rendimiento de una prueba puede variar dependiendo de la etiología de la cirrosis. Uno de los tests que ha sido utilizado y validado más extensivamente es el score ELF, que incluye el propéptido aminoterminal de colágeno tipo III, ácido
hialurónico y el inhibidor tisular de la metaloproteinasa 1 (TIMP-1). En el primer estudio de gran escala que evaluó su exactitud diagnóstica más de 1000 pacientes con diferentes etiologías de hepatopatía crónica y biopsia hepática fueron incluídos. El estudio reveló que el test es útil para identificar estadio 3 y 4 de fibrosis, con un AUC de 0.77 para HCC, 0.87 para pacientes con NAFLD y 0.94 para pacientes con hepatitis alcohólica (6). La ET ha demostrado también una exactitud alta en el diagnóstico de cirrosis. A pesar de la posible interferencia de la esteatosis hepática en la medición de la rigidez, varios estudios han demostrado que el diagnóstico de cirrosis utilizando Fibroscan® es adecuado también para pacientes con cirrosis alcohólica. En una serie que incluía 775 pacientes con hepatopatías crónicas, el valor diagnóstico de la ET (evaluado por el AUC) para identificar cirrosis fue de 0.95 en la población total, 0.96 en infectados por virus C, 0.90 en infectados por virus B y 0.96 en pacientes con esteatohepatitis alcohólica ó no alcohólica. Los puntos de corte óptimos para rigidez hepática varían según la etiología, lo que podría explicarse la distribución diferente de la fibrosis hepática en el NASH y en la hepatopatía alcohólica comparada con la hepatitis crónica. Otro aspecto importante es evaluar si la rigidez hepática correlaciona con la hipertensión portal. Un estudio de 165 pacientes con cirrosis demostró que la ET podría ser útil para identificar pacientes con varices esofágicas: un valor de rigidez por debajo de 19 kPa fue altamente predictivo de ausencia de varices grandes, con un valor predictivo negativo de 93%. Los datos concuerdan con la buena correlación entre rigidez y gradiente de presión venosa hepática. Vizzuti y col. evaluaron la habilidad de la ET para predecir hipertensión portal severa (HVPG 10 mmHg) en 61 pacientes con HCC. Hubo una fuerte correlación entre ET y HVPG (r = 0.81, P < 0.0001), aunque no óptima para valores por arriba de 12 mmHg (Fig 2). Sin embargo, una rigidez hepática de 13.6 kPa tuvo una sensibilidad de 97% para identificar clínicamente hipertensión portal significativa (HVPG 10 mm Hg). En un estudio similar realizado en 44 pacientes con cirrosis por virus C y en 48 individuos con cirrosis alcohólica, también se demostró una buena correlación entre la medición de la rigidez hepática y HVPG.
En pacientes trasplantados, algunas de las variables incluídas en los (ALT, recuento plaquetario, colesterol, etc.) pueden variar debido a causas no relacionadas con el depósito de colágeno en el injerto hepático. En este contexto, el Fibroscan constituye una herramienta prometedora. Un estudio incluyó una cohorte de 124 recipientes de trasplante hepático con infección por virus C a quienes se efectuó 169 biopsias hepáticas y 129 estudios de hemodinamia hepática, pareados con mediciones de rigidez hepática. La presencia de hipertensión portal (gradiente venoso hepático, HVPG 6 mmHg) fue indicadora de fibrosis hepática avanzada ( F2). Hubo una buena correlación entre la presión portal y la rigidez hepática; el AUC para el diagnóstico de hipertensión portal fue de 0.93. Usando un punto de corte de 8.5 kPa, la sensibilidad y el valor predictivo negativo para identificar hipertensión portal fue 0.90 (10).
El potencial uso de estos marcadores para el seguimiento y monitorización de pacientes a lo largo del tiempo e identificar riesgo de progresión de enfermedad (descompensación clínica, carcinoma hepatocelular) es de crucial importancia. El valor pronóstico de Fibrotest, FibrometerA y Hepascore basales fue comparado en una cohorte de 218 patientes con hepatopatía alcohólica y una media de seguimiento de 8 años. Los tres tests lograron la misma exactitud diagnóstica (de valor pronóstico comparable a la histología hepática) para el “end point” del estudio (sobrevida): el AUC osciló entre 0.77 y 0.80. En otro contexto, Mayo y col. demostraron que el ELF podía identificar pacientes con CBP en riesgo de descompensación. En este estudio, se recolectaron biopsias hepáticas seriadas y muestras séricas en el tiempo (media de 7 años). El “end point” del estudio fue la progresión definida por la aparición de varices, descompensación clínica, trasplante hepático ó muerte de causa hepática. La probabilidad de desarrollar un evento clínico correlacionó significativamente con el ELF basal, y fue muy pequeña (8%) en individuos con un bajo, comparado a un 46% en aquéllos con un alto.
Uno de los tópicos de interés es el valor de estos marcadores para evaluar el efecto del tratamiento en el daño hepático, y particularmente en la fibrosis. La mayoría de estudios se han enfocado en hepatitis C y B, debido a que hay un tratamiento específico y una clara definición de respuesta. El uso de marcadores de fibrogénesis podría ser más preciso debido a su directa relación con la producción y degradación del colágeno. Un que combina al propéptido sérico del colágeno tipo III (PIIINP) y a la metaloproteinasa de matriz 1 (MMP-1) para evaluar cambios de fibrosis durante el tratamiento antiviral resultó de utilidad en una cohorte de pacientes con HCC. Al final del seguimiento, el índice PIIINP/MMP-1 disminuyó significativamente en respondedores mientras que permaneció estable en no respondedores. Desafortunadamente, en este estudio no se disponía de biopsia hepática de seguimiento y por lo tanto, la mejoría en los marcadores no podría correlacionarse con la fibrosis hepática. Resultados similares se obtuvieron en una cohorte de 130 pacientes infectados por virus C tratados con interferón pegilado alfa más ribavirina: el ELF disminuyó significativamente al final del seguimiento en pacientes que lograron una respuesta virológica sostenida, mientras que permaneció similar en no respondedores . Estos últimos resultados concuerdan con los cambios de Fibrotest y ET observados en un grupo de 112 pacientes con HCC que recibieron tratamiento antiviral. La combinación de marcadores de fibrosis podría ser útil para monitorizar la progresión de la enfermedad y la respuesta a los cambios en el estilo de vida. En el futuro, el efecto del tratamiento antifibrótico podría también ser monitorizada mediante biomarcadores de fibrosis (Fig 2).
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Trasplante hepático y recurrencia de hepatitis C
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3. Evaluación dinámica de enfermedades hepáticas mediante marcadores no invasivos de fibrosis hepática: historia natural, pronóstico y respuesta al tratamiento.
Tabla 1.
Tabla 2.
Variables incluídas en varios métodos no invasivos para evaluar fibrosis hepática en pacientes con hepatitis crónica C
ALT: alanina aminotransferasa; AST: aspartato aminotransferasa, GGT: gamma glutamil transpeptidasa; TIMP-1: inhibidor tisular de la metaloproteinasa 1
Estudios que evalúan la exactitud diagnóstica de la ET para identificar pacientes con fibrosis significativa ó cirrosis
*combinación de tres estudios