El término Hemocromatosis Hereditaria (HH) incluye a un grupo de enfermedades cuya característica común es el defecto en un gen regulador del metabolismo del hierro, que condiciona un depósito tisular de hierro multiorgánico y la aparición posterior de complicaciones como cirrosis hepática, diabetes mellitus, hiperpigmentación, artropatía y miocardiopatía. Se han identificado cinco tipos de HH producidas por mutaciones en seis genes, que afectan a varias proteínas relacionadas con la homeostasis del hierro (tabla 1). La forma clásica (HH tipo I) es la relacionada con las mutaciones C282Y (sustitución de cisterna por citosina en la posición 282) y H63D (sustitución de histidina por aspartato en la posición 63) del gen HFE, en el brazo corto del cromosoma 6 (q6). La enfermedad se hereda con carácter autosómico recesivo y afecta predominantemente a la población caucásica. La prevalencia de los genotipos que predisponen a hemocromatosis tipo I es muy alta. En España el 1% de la población presenta un genotipo compatible y el 1/1000 son homocigotos C282Y. La gran mayoría (80-90%) de pacientes con HH tipo I son homocigotos para C282Y o dobles heterocigotos C282Y/H63D.
La HH producida por mutaciones del gen HFE representa más del 95% de todas las causas de HH en la población caucásica. Mutaciones en otros genes son responsables de una minoría de casos de HH (tipos II-V) y en algunos de ellos tan sólo se han descrito familias aisladas. La denominada Hemocromatosis Juvenil (tipo II), se hereda con carácter autonómico recesivo y está causada por mutaciones en los genes HJV (q1) o HAMP, que codifican la hemojuvelina y la hepcidina, respectivamente. Se caracteriza por manifestarse antes de los 30 años de edad predominando la miocardiopatía y el hipogonadismo. Otra forma de HH autosómica recesiva es la asociada a mutaciones en el gen del segundo receptor de transferrina (HH tipo III), descrita en el sur de Italia. Asimismo, se han descrito dos formas raras de HH que se heredan con carácter autosómico dominante y tienen una expresión fenotípica diferente: a) la mutación SLC11A3 del gen codificante de la ferroportina1/IREG1/MPT1 (HH tipo IV), que modula el transporte intestinal de hierro y se caracteriza por el depósito de hierro en las células retículoendoteliales, elevación de la ferritina sérica, descenso del índice de saturación de transferrina (IST) y anemia; y b) la HH asociada a mutaciones de las subunidades H o L del gen IRE que modulan el deposito de ferritina celular y da lugar al síndrome de catarata hiperferritinemica (HH tipo V). La presente revisión se centra en el diagnóstico y tratamiento de la HH clásica (Tipo I).
La penetrancia de la HH clásica (probabilidad de individuos con el trastorno genético que desarrollan manifestaciones clínicas de la enfermedad) todavía no es bien conocida. Se ha sugerido que la penetrancia es muy baja en las mujeres y variable en los hombres. Por ello, actualmente se considera que el diagnóstico de HH sólo debe establecerse en presencia de manifestaciones fenotípicas de la enfermedad. Sin embargo, existen discrepancias respecto al concepto de expresión fenotípica de la enfermedad. Algunos autores consideran que el diagnóstico de HH debe restringirse a los pacientes con sobrecarga férrica documentada, asociada a manifestación clínica de la enfermedad (hipertransaminasemia, fibrosis o cirrosis en la biopsia hepática, artrálgias, diabetes mellitus, hipogonadismo o miocardiopatía). Estos, consideran sobrecarga férrica documentada cuando se constata hiperferritinemia 1000 ng/dl asociada a IST 45% o a la presencia un índice de hierro hepático (IHH: concentración hierro en tejido hepático seco dividido por la edad del paciente en años) 19 en la biopsia hepática. Con estas premisas, el 28% de los hombres homocigotos C282Y desarrollan manifestaciones clínicas a lo largo de su vida, lo que ocurre tan solo en el 1% de mujeres con este genotipo. Por el contrario, otros autores consideran que la hiperferritinemia con elevación sostenida del IST (>45%) en pacientes asintomáticos es suficiente para considerar el diagnóstico de HH en pacientes con un genotipo compatible. Un estudio poblacional realizado en Dinamarca reveló que hasta el 88% de los hombres homocigotos para C282Y presentan penetrancia bioquímica (IST >50% y ferritina sérica >300 ng/ml). Por tanto, la homocigosidad para la mutación cisteina o la doble heterocigosidad para cisteina e histidina, en ausencia de sobrecarga férrica no es suficiente para establecer el diagnóstico de HH, sino el de sujeto potencialmente susceptible de padecer la enfermedad. Además, la presencia de sobrecarga férrica (elevación de IST y ferritina sérica), en ausencia de manifestaciones clínicas, no se considera enfermedad clínicamente demostrada.
El IST y la ferritina son los indicadores serológicos más utilizados para detectar estados de sobrecarga férrica, ya que otras determinaciones como la sideremia tienen una gran variabilidad en el mismo individuo a lo largo del día, no siendo representativa de dicho estado de sobrecarga.
La transferrina, proteína transportadora de hierro en el plasma, se sintetiza en el hígado, tiene una vida media de 8 días y es capaz de fijar 2 moléculas de hierro en estado férrico (Fe 3+). Su concentración aumenta por mecanismos no bien conocidos en estados de ferropenia.
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El IST se obtiene del cociente entre la sideremia basal del paciente en ayunas y la capacidad total de fijación de hierro (TIBC), pudiendo calcularse a su vez la TIBC por dos métodos: determinando una nueva sideremia tras saturar el plasma con hierro o midiendo directamente la concentración de tranferrina mediante métodos inmunológico.
El IST se eleva precozmente en situaciones de sobrecarga férrica encontrándose elevada en más del 90% de los pacientes homocigóticos C282Y, aunque posteriormente no desarrollen manifestaciones fenotípicas de la enfermedad. Se expresa como porcentaje y refleja hasta que grado la transferrina del paciente se encuentra saturada de hierro en condiciones basales. La sensibilidad y especificidad del IST dependen del punto de corte establecido. En la actualidad para el diagnóstico de HH se utiliza IST > 45 % con una sensibilidad de 0.81% en hombre y 0.64% en mujeres y una especificidad del 0.94% en hombres y 0.97% en mujeres Estos datos de sensibilidad y especificidad del IST para el diagnóstico de la HH han sido cuestionados por un posible sesgo en la selección de pacientes. Estudios poblacionales realizados más recientemente obtienen un 34% de falsos negativos (pacientes homocigóticos con IST<45%)
Con el fin de disminuir los costes de la determinación del IST se ha propuesto sustituirlo por la “capacidad de fijación de hierro no saturado” (UIBC), que consiste en la medición del hierro que se une a la transferrina no saturada. Con este método se evita la determinación de la sideremia. Un UIBC inferior a 28 mol/l indica sobrecarga de hierro y equivale a un IST de 46%. Sin embargo, todavía no hay suficientes evidencias de que la utilidad diagnóstica del UIBC sea superponible a la del IST.
La ferritina es una proteína de depósito intracelular capaz de unir 4500 átomos de hierro. Los valores de referencia de ferritinemia están comprendidos entre 30-300 ng/ml para el hombre y 20-200 ng/ml para la mujer. En situaciones de sobrecarga férrica su producción intracelular aumenta, aumentando paralelamente su concentración plasmática, lo que refleja indirectamente el contenido de hierro corporal (1ng/ml de ferritina equivale a 10 mg de hierro corporal). La elevación de ferritina se produce de forma más tardía en el transcurso de la HH y, por tanto, es un marcador menos sensible que el IST. Además es menos específico, ya que se comporta de hecho como un reactante de fase aguda y puede elevarse en el contexto de numerosas enfermedades infecciosas, inflamatorias, neoplásicas y con el consumo de alcohol. Por tanto, la ferritina plasmática no es un buen método para la detección de HH y no tiene sentido determinarla aisladamente, sin acompañarse del IST. La mayor utilidad de la determinación de la ferritina sérica en el contexto del diagnóstico de la HH estriba en que, a diferencia del IST que se satura precozmente, refleja el grado de sobrecarga de hierro corporal y nos permite tomar decisiones respecto al manejo del paciente, fundamentalmente sobre la indicación de realizar o no biopsia hepática y del inicio del tratamiento con flebotomías.
El análisis del ADN mediante técnica de reacción en cadena de la polimerasa, a partir de una muestra de sangre o del frotis bucal, permite detectar la presencia de las mutaciones C282Y y H63D del gen HFE. Desde un punto de vista práctico, dado que ambas mutaciones se hallan en desequilibrio de ligamiento (son mutuamente excluyentes), la determinación de H63D puede reservarse únicamente para los heterocigotos C282Y (los homocigotos para C282Y nunca tendrán la mutación H63D y la homo/heterocigosidad aislada para H63D no tiene un reconocido papel patogénico).
Como ya se ha comentado antes, los pacientes homocigotos para C282Y con indicios de sobrecarga de hierro según los parámetros bioquímicos habituales pueden considerarse candidatos a padecer una HH.
Tradicionalmente ha sido el método de referencia para el diagnóstico de HH dado que permite cuantificar el depósito de hierro en tejido hepático seco (mol/g) y calcular el IHH. La sobrecarga hepática de hierro puede demostrarse mediante la tinción de Perls y adopta, especialmente en las fases precoces, un patrón característico consistente en una distribución predominantemente intrahepatocitaria con gradiente portocentral. Se ha considerado que un IHH 1.9 es prácticamente diagnóstico de HH. Se sabe sin embargo, desde la aparición del test genético, que un número significativo de pacientes homocigotos para C282Y tienen un IHH inferior a 1,9; mientras que pacientes con hepatopatías avanzadas y negativos para C282Y pueden tener un IHH superior a 1,9. En la actualidad, la biopsia hepática tiene sobre todo un valor pronóstico en pacientes homocigotos para C282Y, con el fin de determinar la presencia fibrosis significativa o de cirrosis. Durante los últimos años ha quedado claro que en los individuos menores de 40 años, sin indicios de afectación hepática (transaminasas normales y ausencia de hepatomegalia) y con ferritina sérica <1000 ng/ml puede excluirse la presencia de fibrosis significativa o cirrosis y, por tanto, no es preciso practicarles una biopsia hepática. Por lo que respecta a los dobles heterocigotos (C282Y/H63D) aunque es un genotipo con una penetrancia muy baja, se sigue el mismo criterio diagnóstico que en los homocigotos C282Y. En el resto de posibles combinaciones (heterocigotos para C282Y, heterocigotos u homocigotos para H63D y casos sin ninguna mutación de HFE) se precisa la práctica de biopsia hepática para confirmar el diagnóstico.
La determinación del número de flebotomías necesarias para obtener la depleción de hierro (flebotomía cuantitativa), es un método indirecto que permite confirmar el diagnóstico de HH. Se basa en que los pacientes con HH precisan normalmente un mínimo de 20 flebotomías de 500 ml, es decir extracción de 5g de hierro, para normalizar los niveles de ferritina sérica. Actualmente, con la aplicación del test genético y la RMN, la flebotomía cuantitativa ha perdido utilidad como prueba diagnóstica, quedando limitada a pacientes no homocigotos para C282Y en los que no puede realizarse una biopsia hepática.
2.2. Análisis genético
2.3. Biopsia hepática
2.4. Flebotomía cuantitativa
2.5. Técnicas de imagen
Resonancia Magnética Nuclear (RMN)
Susceptometría Magnética
3.1 Familiares de primer grado.
3.2. Pacientes con hepatopatía crónica.
La RMN es una técnica que permite la evaluación de la sobrecarga férrica en órganos diana como el hígado y el corazón de forma no invasiva. La técnica precisa un aparato generador de un elevado campo magnético (aproximadamente 1.5 Teslas); el efecto paramagnético que ejercen los depósitos de hierro sobre los núcleos de hidrógeno del parénquima hepático produce un acortamiento de la secuencia T2 que es proporcional al grado de sobrecarga férrica, no viéndose influenciado por la presencia de esteatosis ni de fibrosis.
La realización de una RMN es útil para demostrar una sobrecarga de hierro hepática moderada o grave por lo que se ha planteado como una alternativa a la biopsia hepática. En algunos estudios ha demostrado tener una sensibilidad cercana al 90% pudiendo detectar sobrecarga de hierro en el hígado a partir de cifras >60 μmol/g Esta técnica puede ser de utilidad en el diagnóstico diferencial con procesos secundarios responsables de la elevación de los parámetros séricos de hierro, sobre todo si la biopsia hepática no es factible. También es útil para la evaluación de cirrosis hepática y signos de hipertensión portal e incluso para la detección de hepatocarcinoma celular. Tiene el inconveniente que los resultados no son equiparables de un aparato a otro (precisan calibración individual con un número significativo de pacientes). Sin embargo, recientemente se ha diseñado un software capaz de permitir la evaluación del hierro hepático por cualquier aparato de RMN de potencia mínima 1.5 T sin calibración previa, que parece ideal para la valoración de los pacientes con HH y cuantificación del hierro en órganos distintos al hígado, como el corazón Aunque son necesarios estudios a gran escala, la RNM parece ser una prueba de imagen prometedora para el diagnóstico de pacientes con HH.
Superconductin Quantum Interference Device
Este método no invasivo ha demostrado una gran fiabilidad y precisión en la cuantificación del hierro corporal resultando útil en el diagnóstico de pacientes con HH. Sin embargo, Su elevado coste y su baja versatilidad han hecho que sólo unos pocos centros en el mundo hayan adquirido aparatos de este tipo con esta finalidad.
En la Figura 1 se presenta el algoritmo diagnóstico para la evaluación de un paciente con sospecha de HH.
Los grupos de riesgo para la presentación de HH son: los familiares de primer grado de pacientes portadores de la enfermedad y los pacientes con hepatopatía crónica.
Debido al carácter hereditario autonómico recesivo de la enfermedad, los padres, hermanos e hijos de pacientes con HH tienen un mayor riesgo de padecerla. El 25% de los hermanos y el 5% de los hijos de un paciente homocigoto C282Y serán portadores del mismo genotipo, mientras que el 12% de los hijos de pacientes homocigotos C282Y tendrán un genotipo C282Y/H63D. Por tanto, el cribado de los familiares de primer grado del caso índice se considera una práctica obligatoria. Previamente, debe informarse a esta población de las posibles estrategias de sus potenciales riesgos y beneficios. Las estrategias aceptadas son: 1) determinar el genotipo del paciente y si es homocigoto C282Y, analizar el genotipo del cónyuge. Si el cónyuge es portador de la mutación entonces se determina el genotipo HFE en los descendientes; 2) Test genético del paciente y si es homocigoto C282Y se determina directamente el genotipo en los familiares; 3) realizar el genotipo HFE directamente a los familiares; y 4) realizar primero un test fenotípico en familiares mediante IST, ferritina sérica y transaminasas. Si están elevados se hace el genotipo HFE. Los criterios para realizar biopsia hepática o no y para el inicio del tratamiento con flebotomías son los mismos que los comentados previamente. En la actualidad no se conoce cual de estas es la estrategia más eficaz. En un estudio de coste-efectividad reciente en el que se evaluaron las 4 posibilidades resultó que todas eran coste-efectivas comparándolas con la estrategia de no cribar, con un coste incremental de 3.665$ por año de vida ganado. El test genético tiene la ventaja que basta con realizarlo una sola vez para identificar a los individuos que tienen riesgo de presentar HH. La determinación del genotipo del cónyuge del caso índice permite obviar el estudio de los hijos en caso de no ser portador de ninguna de las mutaciones HFE. Los pacientes con genotipo característico deben ser sometidos a seguimiento anual para detección precoz de sobrecarga férrica y tratamiento con flebotomías. Sin embargo, el test genético puede generar efectos adversos como la estigmatización con sus posibles connotaciones sociales y éticas. Por ello, no está claro que deba hacerse en primera instancia y la opción que parece más razonable es determinar el IST y ferritina sérica y si estos están elevados proceder a realizar entonces el test genético.
Aunque no está establecido el momento óptimo en el que se debe aconsejar el cribado, se ha sugerido que debe iniciarse entre los 18 y 30 años de edad y no se considera apropiado en la edad infantil.
La HH debe sospecharse en todo paciente con alteraciones de la función hepática, o con hepatopatía crónica evidente. El estudio genético es especialmente útil en el contexto de la cirrosis hepática, donde tanto la ferritina e IST plasmáticos como el índice de hierro hepático (IHH) pierden especificidad.
La HH es responsable del 3% de las causas de hipertransaminasemia moderada. Además, se ha constatado que la prevalencia de HH en pacientes no seleccionados con hepatopatía crónica oscila ente el 2% y el 5%, lo que supone una frecuencia 10 veces
( - SQUID)