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Respecto a la población de estudio, cuando ésta se encontraba descrita en el informe, se han observado grandes diferencias, desde poblaciones con adecuada distribución entre sexos en función de la prevalencia por sexo de la enfermedad, a poblaciones descompensadas con un número mayor de hombres que mujeres, a poblaciones exclusivamente de hombres, siendo en todos los casos informes de evaluación de medicamentos de patologías de ambos sexos. Los medicamentos para los cuales la población de estudio es sólo hombres son en su mayoría medicamentos genéricos que presentan uno o varios ensayos de bioequivalencia. Se ha detectado por ejemplo que los estudios de bioequivalencia en la India siempre son sólo en hombres, ej. perindopril genérico DK/H/1053/002/DC y ropinirol DK/H/1209/007/DC y DK/H/1206/002/DC.

En algunos informes se expone que no se incluyen mujeres porque la Guía no hace incidencia que deben reclutarse pacientes de ambos sexos. En las guías para estudios de bioequivalencia se hace referencias a la selección de la población de estudio, que pueden ser sujetos de ambos sexos, si bien no exige expresamente la participación tanto de hombres como de mujeres:

- Guía de la EMA sobre de Bioequivalencia (Doc. Ref.: CPMP/EWP/QWP/1401/98) de año 2001 (EMA, 2001).

“

”. - Guía de la EMA sobre de Bioequivalencia (Doc. Ref.: CPMP/EWP/QWP/1401/98

Rev. 1/ Corr) de año 2010 (EMA, 2010 e).

Ésta, además de la información de la anterior guía, introduce que los grupos de sujetos participantes deben ser comparables, entre otros, por el sexo de los mismos. Se expone a continuación el párrafo de la guía en relación: “In parallel design studies, the treatment groups should be comparable in all known variables that may affect the pharmacokinetics of the active substance (e.g. age, body weight, sex, ethnic origin, smoking status, extensive/poor metabolic status). This is an essential pre-requisite to give validity to the results from such studies.”.

Este punto es un avance hacia la eliminación del supuesto sesgo de género existente en la investigación clínica.

- Guías de la OMS sobre de Bioequivalencia43_{. Se expone que si el medicamento está}

destinado al uso en ambos sexos, sería conveniente que el promotor incluyera tanto a hombres y mujeres en el ensayo.

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”. Sería interesante que las guías de bioequivalencia exigieran expresamente el reclutamiento tanto de hombres como de mujeres para los medicamentos sobre los cuales no exista evidencia de que no hay diferencias entre sexos, por ejemplo por estudios del innovador.

En una olanzapina genérica, principio activo que es conocido que se ve influido por el sexo del sujeto, se lleva a cabo el ensayo de bioequivalencia sólo en hombres (ver Anexo 8.1, apartado 4.1.3., punto 3.1.7.). Puede ser que se esté buscando la homogeneidad de la muestra, para que la variabilidad no interfiera en el resultado del ensayo, pero esto no está especificado en el informe.

Los estudios de bioequivalencia de medicamentos cuyo principio activo es el ácido alendrónico (70mg), indicado exclusivamente en mujeres, se han llevado a cabo en hombres. Puede ser también en este caso que se esté buscando la homogeneidad de la muestra, para que la variabilidad no interfiera en el resultado del ensayo, así pues se estaría empleando a los hombres como “reactivo biológico” para un “bioensayo”.

Otro ejemplo de búsqueda de homogeneidad en la muestra podría ser el expuesto en el MPAR de simvastatina (Simvalip 80 mg®). Se describe en el informe que se realiza un primer estudio con hombres y mujeres y no resulta para los dos metabolitos, por lo cual se hace un segundo estudio para confirmar la bioequivalencia. El segundo estudio recluta un número mayor de sujetos, todos hombres (ver Anexo 8.1, apartado 4.1.3., punto 1.2.2.).

En los registros de isotretinoina analizados en los MPAR no se han reclutado mujeres para el ensayo de bioequivalencia. Esto puede deberse a que el efecto tóxico principal asociado a la isotretinoina es la teratogenicidad, que limita su uso en mujeres en edad fértil. La exposición

de la isotretinoina durante el embarazo se asocia con un riesgo elevado de malformaciones fetales y debido a este efecto teratogénico no se habrían reclutado mujeres. De igual modo, del EPAR de talidomida conocemos que no se ha reclutado mujeres en algunos de los ensayos, concretamente los de población joven.

No es únicamente en los ensayos de bioequivalencia que la población participante es sólo hombres, ya que por ejemplo los ensayos terapéuticos de un salmeterol genérico se llevaron a cabo sólo en hombres (ver Anexo 8.1, apartado 4.1.3., punto 3.2.2.). Se han expuesto otros medicamentos no genéricos, que también se han ensayado sólo en hombres, en el apartado 4 de resultados.

Existen informes en los cuales se indica expresamente que se ha verificado la población de estudio, por ejemplo un informe MPAR sobre un citalopram genérico: “BE was a two-way, single-dose, randomized crossover study. The number trial subjects (healthy male volunteers) and their age distribution were specified.” (ver Anexo 8.1, apartado 4.1.3., punto 3.1.10.); y sin embargo no se hace referencia al hecho de que la población de estudio es sólo hombres. Asimismo, en la investigación llevada a cabo, se encuentran casos en los que se recluta a hombres y mujeres para los ensayos clínicos, si bien el número de mujeres es muy reducido. Sólo en uno de los casos se ha tratado de obtener información adicional sobre mujeres tras la comercialización del medicamento, en el EPAR de febuxostat (Adenuric®, procedimiento EMEA/H/C/777, autorizado en año 2008, tratamiento de hiperuricemia crónica). Se detalla en el EPAR de febuxostat que “Since so few female subjects were included in the pivotal studies, the Applicant has committed to further analyse postmarketing safety data with respect to gender in coming PSURs (see FUMs).”.

Sería lógico, igual que en caso de febuxostat, que existieran compromisos por parte del solicitante de la autorización del medicamento o FUM en todos los casos que no se hubiera estudiado suficiente una de las poblaciones.

También sobre la población de estudio, nos ha llamado la atención que en algunos casos se describe la población en número por etnia y no así por sexo. Por ejemplo en el informe de risedronato (medicamento fundamentalmente empleado en tratamiento de patología ósea en mujer postmenopáusica) se expone que “109 healthy male and female subjects (102 Caucasian, 1 Asian, 5 Black and 1 other; 18-55 years)”, si bien en el informe también se establece que “The bioavailability following oral administration is similar in men and women.”. En esta línea encontramos el estudio de EMA “Clinical trials submitted in marketing authorisation applications to the EMEA: Overview of patient recruitment and the geographical location of investigator site”, que recoge el número de pacientes incluidos en los ensayos clínicos por regiones, sin indicar el sexo de los sujetos (EMA, 2010 b). Puede que no se conozca el dato y por eso no se exponga en el estudio o que a los autores esa información les haya parecido irrelevante.