General Patterns in Type Soundness Proofs

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La enfermedad de Huntington, un grave trastorno genético que afecta al cerebro, se debe a una mutación en la que algunos nucleótidos (las letras del código genético del adn de una persona) se repiten demasiado.

Diversos estudios han reconstruido la historia evolutiva del gen afectado: surgido por primera vez hace más de mil millones de años, aún hoy se halla presente en la mayoría de las especies.

La enfermedad podría ser una des- graciada consecuencia del proceso evolutivo. el aumento del número de letras del código del gen pare- ce facilitar el desarrollo del sistema nervioso.

Las letras repetidas del código van aumentando con el paso de las gene- raciones. cuando un individuo acu- mula cierto número de repeticiones surgen los movimientos incontrola- dos propios de la enfermedad.

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Tener la constancia de que la prueba genética es positiva permite a las aseguradoras saber que, mientras no se tome nin- guna medida, lo más probable es que la causa de la muerte del solicitante sea la enfermedad de Huntington —una posibilidad cuyo grado de certeza es muy superior al de otros factores que también se suelen considerar, como el hábito de fumar, beber o conducir una motocicleta. Quien herede el gen defectuoso em- pezará a sufrir cambios de humor y alteraciones de la memoria justo en la flor de la vida, entre los 30 y los 50 años, si bien dichos cambios pueden aparecer más tarde. Más adelante, los síntomas empeorarán y serán más numerosos, con espasmos y movimientos incontrolados, acompañados de una forma de andar inestable antaño llamada «baile de san Vito». Poco a poco, el cuerpo irá perdiendo todas sus funciones, los movimientos se volverán más lentos hasta llegar a la inmovilidad absoluta y la persona acabará sucumbiendo.

Desde hace años se sabe que una aberración en el gen de la huntingtina es la causante de la enfermedad. Todos los humanos somos portadores de la huntingtina por su importancia para el desarrollo del sistema nervioso antes de nacer. Pero su gen muestra sutiles diferencias entre los individuos, diferencias que explican por qué unas personas enferman y otras no.

Una región del gen contiene un triplete de nucleótidos (las letras del código del ADN, en concreto C-A-G) que se repite muchas veces, uno a continuación de otro. En las personas sa- nas, el número de repeticiones oscila entre 8 y 35. Si es mayor, el individuo acabará padeciendo la enfermedad, cuyo nombre rememora a George Huntington (1850-1916), el médico que la describió por primera vez. Basta para ello con una sola copia defectuosa del gen (de las dos que heredamos, una de cada progenitor), y los descendientes del afectado tienen una alta probabilidad (un 50 por ciento) de ser portadores del gen. Fruto de ese patrón hereditario, en Europa y América uno de cada 10.000 individuos está afectado.

También sabemos que los síntomas de la enfermedad se deben a la muerte de las neuronas del cuerpo estriado y de la corteza, regiones del cerebro que controlan los movimientos corporales y las funciones cognitivas superiores. Por consiguiente, el grueso de la investigación sobre la enfermedad se centra en averiguar cómo las versiones del gen dotadas de un gran número de repe- ticiones provocan ese tipo de lesiones y en desarrollar fármacos que detengan el avance implacable de los síntomas.

Nuestro laboratorio, junto a muchos otros de varios paí- ses, persigue con afán esos objetivos. Hace varios años, en el transcurso de esa investigación, algunos de nosotros nos que- damos fascinados por una cuestión de carácter más general:

¿por qué las versiones dañinas del gen persisten generación tras generación sin ser erradicadas por la selección natural? Nos preguntamos si lo que está operan- do no será un juego biológico basado en un balance de riesgos calculados. ¿Nos reporta alguna ventaja de supervivencia o reproductiva el poseer un gran número de repeticiones genéticas, sin caer en el exceso? Los enfermos también se hacen esta pregunta; son conscientes de que la respuesta probablemente no les va a cu- rar, pero lo quieren saber.

Investigaciones recientes sobre esta incógnita han dado lugar a fascinantes hallazgos sobre la función del gen en el desarrollo del sistema nervioso, tanto en el ser humano como en otros seres vivos. Resulta que un mayor número de repeticiones CAG parece promover el funcionamiento de las neuronas, siempre y cuando ese incremento no sobrepase el límite que degenera en la enfermedad. En este sentido, es posible que la enfermedad de Huntington no corresponda a un trastorno genético, sino a un desafortunado inconveniente de un proceso evolutivo rela- cionado con el desarrollo cerebral que ha salido mal. Un cambio genético que en principio nos haría «más listos» parece tener trágicas consecuencias cuando se lleva demasiado lejos. En eso consiste la paradoja de Huntington.

EN EL PRINCIPIO

La labor detectivesca que nos permitió esbozar el papel del gen en la evolución del sistema nervioso nos obligó a mirar atrás más de mil millones de años, hasta la aparición del ancestro común del hombre y de una ameba pluricelular denominada Dictyostelium discoideum. Esta primitiva forma de vida surgió a caballo de los períodos Paleoproterozoico y Mesoproterozoico y fue la primera portadora del gen, si bien era una variante ligeramente distinta de la versión humana.

Los descendientes de dicha ameba aún pululan en el suelo y la hojarasca en descomposición de los bosques, donde se nutren de bacterias. En 2009, permitieron a Miguel Andrade Navarro, a la sazón en el Centro Max Delbrück de Medicina Molecular en Berlín, y su grupo realizar búsquedas en complejas bases de datos y descubrir el gen en ellos. Andrade Navarro y sus colabo- radores descubrieron que una de las diferencias entre el gen de Huntington (un nombre más informal de la huntingtina) de la ameba y el del ser humano es que carece de tripletes CAG. Aún así, el gen parece desempeñar una función crucial en una de las etapas del ciclo vital del protozoo, pues permite que varios individuos unicelulares se unan para formar un ente pluricelular llamado pseudoplasmodio.

Cuando la comida escasea o las condiciones ambientales se vuelven adversas, ese conglomerado de amebas se las arregla mejor que una ameba solitaria. En 2011, Michael Myre y James Gusella, del Hospital General de Massachusetts, publicaron que el gen regula una serie de procesos celulares vitales, entre ellos la transición de Dictyostelium al estado pluricelular. Las amebas que carecen del gen de Huntington se mueven con dificultad y no son capaces de agregarse normalmente con otras. Parece, por tanto, que es fundamental para la asociación de los individuos con vistas a sobrevivir.

durante 15 años, las aseguradoras británi-