5. Research Analysis and Findings
5.4 General Research Comments & Suggestions
Este método consiste en el ensayo de moléculas ya sean de origen na- tural o sintético, in vitro e incluso in vivo, sin hipótesis previa acerca de su potencial farmacológico o terapéutico, mediante la utilización de baterías de modelos experimentales que mimetizan las diferentes patologías.
El cribado farmacológico puede ser extensivo (también denominado vertical) o al azar. En el primer caso se somete a un número pequeño de moléculas originales a un estudio completo de sus propiedades antivira- les, antibacterianas o quimioterápicas o frente a los sistemas nervioso central, cardiovascular, pulmonar, digestivo, etc., con el fin de detectar su potencial terapéutico. Así fueron identificadas, por ejemplo, las propie- dades antihistamínicas y posteriormente neurolépticas de las aminas del grupo de las fenotiazinas (clorpromazina) antagonistas de la dopamina (Figura 2.3), a pesar de que inicialmente se habían preparado como po- sibles agentes antimaláricos, tripanocidas y antihelmínticos con resulta- dos negativos.
MÉTODOS DE BÚSQUEDA Y DESCUBRIMIENTO DE FÁRMACOS 39
(CH2)3N(CH3)2 Cl S N O Clorpromazina CO NHCO2C2H5 S N CH2 CH2 N (CH2)3N(CH3)2 N Imipramina Etmozina
En el cribado al azar, el objetivo terapéutico se fija al principio y se en- sayan cientos o incluso miles de moléculas muy diversas frente a un nú- mero limitado de modelos experimentales. Ha sido utilizado con éxito en el descubrimiento de nuevos antibióticos, pero falló, por ejemplo duran- te la Segunda Guerra Mundial, en la búsqueda de nuevos antimaláricos que permitieran reemplazar a la quinina.
Ha permitido el descubrimiento del taxol en el campo de los agentes anticancerosos, de las ciclopirrolonas, zopiclona, como ligandos del re- ceptor central de benzodiazepinas y las propiedades antiherpéticas de las quinolina-3-carboxamidas, entre otros (Figura 2.4).
En la actualidad gracias a técnicas de robotización y automatización es posible combinar los dos métodos anteriores, es decir ensayar cientos de compuestos en un conjunto muy amplio de ensayos biológicos (cribado
40 FÁRMACOS Y MEDICAMENTOS NH2 HO HO FIGURA2.3. Dopamina. C6H5OC N N N N N N COC6H5 C6H5 O O O O O Cl CO Zopiclona Taxol O AcO AcO HO OH OH NH O
combinado). Las sustancias a evaluar son productos naturales, o provienen
de colecciones comerciales o de bibliotecas químicas o combinatorias. En este último caso, las moléculas han sido obtenidas en el laboratorio me- diante síntesis combinatoria (química combinatoria o química de la di- versidad) que consiste en la obtención al mismo tiempo de gran número de productos químicos de diferente estructura, en general sobre soporte sólido, a partir de moléculas que reaccionan de forma combinatoria. Los productos de partida son fragmentos o monómeros estructurales presen- tes en fármacos de actividad reconocida y es más importante la diversidad de estructuras a obtener que la selectividad de las reacciones involucradas. En el caso de moléculas de síntesis se analiza también el comporta- miento farmacológico de los intermedios de reacción y precursores. Así, al ensayar las propiedades de las semicarbazonas, a través de las que se preparan los sulfatiazoles antibacterianos, se vio que tenían actividad tuberculostática, llegando a la hidrazida del acido isonicotínico, la iso-
niazida, que constituye el fármaco de elección para el tratamiento de la
tuberculosis (Figura 2.5).
MÉTODOS DE BÚSQUEDA Y DESCUBRIMIENTO DE FÁRMACOS 41
CONHNH2 H2N— O Sulfatiazol Isoniazida N N S O —S—N H
FIGURA2.5. Sulfatiazol e isoniazida.
2.4. A PARTIR DE INFORMACIÓN BIOLÓGICA
El origen de muchos fármacos se encuentra en la observación de los efectos producidos por determinadas sustancias en el ser humano, en ani- males o incluso en plantas y bacterias.
En el ser humano
La actividad de las sustancias químicas exógenas en el organismo hu- mano se manifiesta en varios contextos: etnofarmacología, medicina po- pular, observación clínica de efectos secundarios o incluso adversos, ob- servación fortuita de la actividad de productos químicos industriales, etc.
Durante mucho tiempo los productos naturales fueron la única fuen- te de medicamentos, constituyendo en la actualidad entre un 30 y un 50% de los principios activos utilizados. Dado que la mayoría de estas sustan- cias fueron utilizadas en la medicina indígena, la etnofarmacología es una fuente útil de compuestos cabeza de serie, siendo un buen ejemplo de ello el descubrimiento de los glicósidos cardiotónicos de Digitalis purpurea, los opiáceos y los alcaloides de la quina. El curare, los glicósidos cardiotóni- cos de las semillas de Strophantus y la fisostigmina o eserina de las habas de Calabar son otros ejemplos de fármacos utilizados originalmente por los nativos como venenos. La Rauwolfia serpentina, cuyo principio activo es la reserpina ha sido utilizada durante siglos en la India por sus pro- piedades tranquilizantes. La atropina, la pilocarpina, la nicotina, la efe- drina, la cocaína, y la teofilina entre otras muchas, han sido extraídas de modo similar de plantas a las que la medicina popular atribuía virtudes terapéuticas.
A pesar de ello hay que ser cauto en la aceptación de las propiedades terapéuticas propuestas por la medicina popular. Así, de acuerdo con los nativos de algunas islas del Pacífico, aproximadamente 200 variedades de plantas son eficaces para reducir la fertilidad masculina o femenina, aunque extractos de 80 de ellas no han mostrado ninguno de los efectos predichos en ensayos de laboratorio.
La observación clínica de los efectos secundarios de los medicamen- tos es fuente inagotable de pistas en la búsqueda de nuevos compuestos cabeza de serie. La mayoría de los fármacos en uso presenta efectos se- cundarios, que no son deseados, pero que a veces son de interés por sí mismos. Entonces se realizan modificaciones estructurales encaminadas a disociar el efecto principal del secundario, para posteriormente au- mentar la actividad considerada como secundaria y disminuir o anular la inicial.
La potenciación de los efectos sedantes de la prometazina, un an- tihistamínico derivado de la fenotiazina, condujo a la clorpromazina que se ha mencionado anteriormente (Figura 2.2). El efecto hipoglucémico de algunas sulfonamidas antibacterianas, el efecto uricosurico de la ben-
ziodarona, un vasodilatador de coronarias, el efecto antidepresivo de la
isoniazida (Figura 2.5) o el efecto hipotensor de los agentes β-bloqueantes (Figura 2.6), constituyen algunos ejemplos ilustrativos.
Existen programas de investigación basados exclusivamente en la ex- plotación de dichos efectos secundarios que tienen la ventaja de haber sido observados directamente en humanos.
El descubrimiento fortuito de los efectos producidos por productos químicos industriales ha originado, por ejemplo, la utilización de la ni-
troglicerina (Figura 2.7) y otros esteres nítricos en el tratamiento de la an-
gina de pecho y como vasodilatadores cerebrales. En la fabricación del
sulfatiazol, el 2-amino-4-tiazol, uno de los materiales de partida presen-
taba propiedades antitiroideas y de ahí surgió la familia de los aminotia- zoles para el tratamiento de la hiperactividad de la glándula tiroidea. Un antioxidante en la industria del caucho, el disulfiram, se vio que pro- vocaba intolerancia al alcohol en los trabajadores que lo manipulaban y se propuso como terapia de desintoxicación en personas alcohólicas. El disulfiram (Figura 2.7) inhibe la acción de la enzima aldehído deshidro- genasa que permite oxidar el acetaldehído a ácido acético.
MÉTODOS DE BÚSQUEDA Y DESCUBRIMIENTO DE FÁRMACOS 43
O OH NC OH NH Propranolol (β-bloqueante) O O N Cromakalim (antihipertensor)
FIGURA2.6. Cromakalim, primer agente antihipertensor obtenido por restricción conformacional del propranolol, un agente 00-bloqueante.
CH2ONO2