7. Research Conclusion and Recommendations
7.4 Proposed Work for Future Researches
ESQUEMA DE CONTENIDOS
6.1. Bases de la farmacocinética
6.2. Transporte de fármacos a través de membranas biológicas 6.3. Metabolismo de los fármacos
6.3.1. Reacciones de fase I 6.3.2. Reacciones de fase II
6.4. Consecuencias de los procesos metabólicos 6.5. Selectividad en el metabolismo de fármacos 6.6. Profármacos
6.1. BASES DE LA FARMACOCINÉTICA
Es evidente que el objetivo primordial en el desarrollo de un fármaco es obtener una respuesta farmacológica adecuada, por lo que su eficacia terapéutica depende también en gran medida de que la sustancia activa alcance su lugar de acción, así como de que su toxicidad sea lo más baja posible (ADMET: administración, metabolismo y toxicidad).
Por tanto, en el estudio de la eficacia de un fármaco son de gran im- portancia los procesos incluidos en su fase farmacocinética: absorción y distribución en el organismo; metabolismo; eliminación del fármaco y sus metabolitos. Todos estos procesos determinan la biodisponibilidad de la sustancia activa en el lugar adecuado para su acción. Estos procesos dependen de las propiedades fisicoquímicas de los fármacos: solubili- dad en agua, coeficiente de reparto, grado de ionización, etc.
6.2. TRANSPORTE DE FÁRMACOS A TRAVÉS
DE MEMBRANAS BIOLÓGICAS
Las membranas biológicas son las barreras que debe atravesar un fár- maco para llegar a su lugar de acción. Están compuestas por una doble capa de fosfolípidos, con las moléculas orientadas de forma que los grupos polares de la capa exterior se dirigen hacia el medio extracelular y los de la capa interior hacia el citoplasma. Las colas hidrofóbas de estos fosfolípidos ocupan por tanto la parte central de la bicapa (Figura 6.1). Las membranas incluyen también proteínas que pueden estar orientadas tanto hacia el ex- terior como hacia el interior de la célula, o bien atravesarla por completo de forma que dejen zonas expuestas a ambos lados. Existen además glúci- dos en la superficie externa de la membrana, ligados a las proteínas para formar glucoproteínas o a los lípidos formando glucolípidos. La membra- na no está estructurada de manera rígida, sino que presenta un elevado grado de fluidez debido a la movilidad de sus componentes.
El transporte de sustancias a través de la membrana puede producir- se por filtración, pinocitosis, difusión pasiva, difusión facilitada o trans- porte activo.
La filtración viene determinada por el tamaño del poro de la mem- brana y es el proceso que describe el paso de agua, iones y moléculas hi- drosolubles de pequeño volumen, lo que no suele ser habitual en la ma- yoría de los fármacos.
La pinocitosis es un mecanismo mediante el cual la célula captura pe- queñas porciones de líquido extracelular por invaginaciones de la mem- brana. La importancia de este proceso en la absorción de fármacos no está establecida todavía.
La difusión pasiva es el mecanismo de transporte utilizado por la mayor parte de los fármacos. Éstos pasan al interior de la célula en fun- ción de su diferente concentración a ambos lados de la membrana. Este proceso depende de las características de la membrana, el tamaño y geo- metría de la molécula, su coeficiente de reparto y su constante de diso- ciación.
En la difusión facilitada determinadas moléculas transportadoras se combinan con el sustrato mediante la formación de enlaces o interac- ciones específicas que permiten su paso a través de la membrana. La absorción se produce también a favor de un gradiente de concentra- ción. 116 FÁRMACOS Y MEDICAMENTOS Interior de la célula Exterior Polisacáridos Proteína Doble capa de lípidos
El transporte activo utiliza también moléculas transportadoras para permitir el paso de sustancias a través de las membranas celulares, pero en este caso en contra de un gradiente de concentración. Es un mecanis- mo que requiere energía por lo que en general está acoplado con algún proceso enzimático exotérmico.
El uso de moléculas transportadoras en el caso de algunos fármacos se produce cuando sus características estructurales son similares a las de moléculas endógenas absorbidas mediante este mecanismo. Por ejemplo, el antineoplásico melfalán se transporta al interior de las células tumo- rales por el mismo mecanismo de transporte que la L-fenilalanina, mien- tras que su isómero D no es transportado y es por tanto menos activo (Figura 6.2).
FARMACOCINÉTICA Y METABOLISMO DE LOS FÁRMACOS. MODULACIÓN 117
NH2 Melfalán H CO2H Cl Cl NH 2 L-Fenilalanina H N CO2H
FIGURA6.2. Estructuras de melfalán y L-fenilalanina.
6.3. METABOLISMO DE LOS FÁRMACOS
El metabolismo es un proceso de destoxificación por el que cual- quier molécula extraña al organismo, en este caso un fármaco, sufre una serie de transformaciones químicas destinadas a aumentar su so- lubilidad en agua para facilitar su eliminación, que generalmente se produce vía renal. La mayor parte de los sistemas enzimáticos esen- ciales para catalizar las reacciones metabólicas se encuentran en el hígado.
Los transformaciones metabólicas se dividen en dos fases: intro- ducción de grupos polares a través de reacciones de oxidación, reduc- ción e hidrólisis, en reacciones de fase I, y procesos de conjugación de los grupos polares con moléculas endógenas de elevada polaridad como ácido sulfúrico, ácido glucurónico o aminoácidos, reacciones de
fase II, en las que se forman especies hidrosolubles que se eliminan vía