1.2 High Efficiency Video Coding
1.2.2 HEVC coding tools
para los Lotes Industriales Pilotos: 1, 2 y 3; I, II y III.
TABLA XXII: Porcentajes de rendimiento de lotes industriales pilotos de 100 MI
%RENDIMIENTO DE LOS LOTES DE 100 MI
FORMULACIONES NUCLEOS TABLETAS RECUBIERTAS %R / lote % merma
FORMULACION A LOTE 1 97% 85% 91% 9% LOTE 2 96% 83% 89,5% 10,5% LOTE 3 97% 86% 91,5% 8,5% FORMULACION B LOTE I 99% 100% 99,5% 0,5% LOTE II 98,8% 99,9% 99,35% 0,65% LOTE III 99,5% 99,2% 99,35% 0,65%
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Y BIOQUIMICA
IV. DISCUSIÓN
El método de preparación de las tabletas fue por vía húmeda tradicional, pues se ha demostrado que el fármaco no se afecta con la utilización de solventes en la humectación, ni por los regímenes de temperatura que se utilizan en el secado (50 °C); además, la granulación húmeda puede aumentar la velocidad de disolución de fármacos pobremente soluble mediante el otorgamiento de propiedades hidrofílicas a la superficie de los gránulos.
Para el diseño de las formulaciones se tuvo en cuenta que la solución aglutinante que presenta la formulación A compuesta por HPMC y agua puede brindar una elevada cohesión entre partículas, obteniéndose gránulos sumamente duros que conspiran contra la efectividad del proceso de disolución, y se sustituyó por polivinilpirrolidona (PVP) en solución acuosa en la formulación B.
Todas las operaciones unitarias se realizaron bajo condiciones ambientales de humedad y Tº controlada (%HR <50% y Tº <25º)
Se establecieron los parámetros de control de proceso que se controlaron a lo largo de todo el proceso de tableteado y recubrimiento para cumplir con las especificaciones de calidad y asegurar uniformidad entre lote y lote.
En la tabla VIII, se observa la conformidad del aspecto de los núcleos de tramadol HCl 37,5 mg + paracetamol 325 mg para ambas formulaciones estas se describieron como tabletas de color blanco, bicóncavas lisas.
En la misma tabla se observan los resultados de variación de peso tanto de la formulación A manteniéndose constantes y dentro de las especificaciones para los 3 lotes, parámetro que se evidencia también en la formulación B.
El método usado para determinarla dureza de las tabletas fue la resistencia a la presión, es así que en la tabla VIII se observa en ambas formulaciones tanto A como B este parámetro
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dentro de las especificaciones; considerándolas durezas estándares mayores en el proceso de compresión de los lotes I, II Y III para la formulación B.
De acuerdo con los resultados, desde el punto de vista tecnológico, solo hay que señalar un aumento de la dureza que puede deberse a la consolidación de la estructura de los comprimidos, mediante ligeras absorciones de humedad ambiental e incremento de las fuerzas enlazantes entre gránulos y partículas de la masa sólida que los conforman.
En la misma tabla se muestran los ensayos de friabalidad mediante el método de desgaste por rotación, en donde las muestras arrogan un resultado de 0,55% para lote 1; 0,47% para lote 2 y 0,46% para lote 3 usando la formulación A. En la formulación B se observa que los valores promedios para los tres lotes son menores que en la formulación A por lo que estos resultados garantizan que la tableta tendría una resistencia mecánica mayor al desgaste por rodadura, fricción o caída durante el proceso de recubierta, envasado y almacenamiento.
Los controles de dureza, friabilidad y variación de peso son de suma importancia durante el proceso del tableteado, los resultados obtenidos en controles de los lotes pilotos industriales de la formulación B (tabla VIII), nos permitía prever que el proceso de tableteado en estos podría ser de alto rendimiento, esta presunción fue corroborada con los datos de rendimiento de la tableteadora obtenidos en la fabricación de los dos primeros lotes industriales (mostrados en la tabla XVI).
En la tabla VIII, se observan los valores de desintegración de ambas formulaciones tanto A (lotes 1, 2 y 3) como B (lotes I, II Y III) arrojando un menor tiempo de desintegración para la formulación B, por lo que se puede deducir que la calidad y la cantidad del aglutinante (PVP) utilizado en la formulación es adecuado y garantizando la liberación del principio activo para que pueda disolverse y estar listo para la absorción.
Los análisis de contenido y disolución de paracetamol y tramadol HCl mostrados en la tabla VIII se encuentran dentro de las especificaciones para las muestras de los seis lotes pilotos industriales de ambas formulaciones, asegurando la conformidad de estas.
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En la tabla XI, observamos los resultados de los parámetros de controles en proceso de las tabletas recubiertas de tramadol HCl 37,5 + paracetamol 325 mg se encuentran dentro de las especificaciones. Estas tabletas fueron recubiertas con Opadry II, este es un recubrimiento hidrosoluble e independiente del pH que permite la desintegración inmediata y rápida liberación del principio activo.
Permitiendo la calidad superior en la apariencia del producto puesto que el polímero de alta adhesividad proporciona una excelente definición del logotipo, sobre núcleos difíciles de recubrir, además de protección de los núcleos sensibles a la humedad ambiental, mejorando así la estabilidad del producto y su período de conservación. La gran flexibilidad de procesamiento es lo que hace que Opadry II sea un sistema de uso sencillo en todos los tipos de sustratos y equipos de recubrimiento, evidenciándose en los valores de dureza, friabilidad y disolución de la formulación B.
En la formulación A (Lotes 1, 2 y 3) el recubrimiento pelicular tuvo problemas se observo en pleno proceso formación de película, siendo los más frecuentes el pegado de comprimidos, capping de las tabletas y la porosidad presentes en las caras superiores de estas, afectando el rendimiento de los lotes.
En los ensayos de estabilidad acelerada, las tabletas de las formulaciones A y B analizadas mantuvieron constantes su aspecto y color durante los 0, 3 y 6 meses de estudio las.
Los resultados obtenidos en ensayos de contenido y disolución fueron también satisfactorios (Tablas XII y XIII), para todas las formulaciones comprobándose que las tabletas cumplieron con todos los parámetros y se mantuvieron dentro de los límites exigidos por la farmacopea USP XXXVI.
Los estudios de estabilidad acelerada de ambas formulaciones A y B, en el parámetro aspecto (Tabla X) muestran conformidad descritas tal cual la especificación, tabletas recubiertas circulares biconvexas de color blanco.
En la tabla XII, la formulación B lote III muestra valores relevantes en la variación entre 0 meses y 6 meses disminuyendo significativamente el porcentaje de disolución en un 14,4% para tramadol clorhidrato en ese periodo de tiempo.
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En la Tabla XIII, se observa la formulación A, lote 1 que a pesar de cumplir con las especificaciones de todos los para metros físico químicos, presenta una variación entre los 0 meses y los 6 mese de menos 18% de dosaje considerándolo como cambio significativo para esa muestra dentro de las recomendaciones técnicas de ICH. Observándose una mejor resolución en la formulación B.
En las tablas XIV y XV, los valores obtenidos determinan que las tabletas poseen un contaminación microbiológica aceptable, pues se encuentran dentro de los límites permitidos, además demuestra que en las operaciones unitarias para la fabricación se realizan asépticamente.
Las 2 formulaciones diseñadas como pilotos industriales presentan adecuada calidad tecnológica y analítica por un período de 18 meses de estabilidad a largo plazo, inclusive para el parámetro de disolución (Tabla XVIII), aspecto central que se trataba de resolver por constituir un indicador esencial en la calidad de las tabletas.
Es importante destacar como desde el punto de vista tecnológico, los valores de peso promedio (Tabla XVII) en todos los casos se encuentran dentro de los límites permitidos (427,5 mg-472,5 mg). La reproducibilidad de estos valores mediante cada formulación demuestra que se mantuvo la presión de compresión prácticamente invariable.
Esto habla muy favorablemente de la resistencia mecánica de las tabletas, lo cual no afectó en lo absoluto la biodisponibilidad, pues se obtienen valores de desintegración muy por debajo de los 15 min establecidos y valores superiores al 70 % establecido para el ensayo de disolución. El contenido de ambos principios activos a condiciones de estabilidad a largo plazo para la formulación B no muestra mucha variación encontrándose dentro de la especificación (Tabla XIX) caso contrario con los valores de la formulación A.
En la tabla XXII, se observa que los lotes I, II Y III fabricados con la formulación B muestran un porcentaje de rendimiento mayor y dentro de las especificaciones, lo que evita las desviaciones por el elevado porcentaje de merma evidenciado en los lotes de la formulación A.
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V. CONCLUSIONES
1. La formulación B desarrollada por granulación húmeda, para tabletas de paracetamol 325 mg + tramadol clorhidrato 37,5mg tabletas recubiertas cumple los parámetros de calidad establecidos en la USP XXXVI y especificaciones técnicas.
2. Se evaluó el cambio de formulación y el proceso de fabricación de las tabletas de paracetamol 325 mg + tramadol clorhidrato 37,5mg tabletas recubiertas a través de los estudios de estabilidad acelerada y a largo plazo donde fueron conformes.
3. La formulación B permite optimizar el porcentaje de rendimiento de los lotes de tabletas de paracetamol 325 mg + tramadol clorhidrato 37,5mg tabletas recubiertas.