3.10 Methods for data analysis
3.10.2 Interaction analysis
Debido a que muchos derivados binaftílicos con quiralidad axial se utilizan como ligandos o catalizadores quirales en síntesis estereoselectiva,20 se intentó buscar una ruta
sintética para la generación de diésteres derivados de BINOL partiendo de precursores comercialmente disponibles. Es importante tener en cuenta que lograr una síntesis adecuada para estos compuestos es de interés ya que los diésteres ópticamente puros derivados de BINOL tienen gran aplicación en diversos campos como la odontología21 o
la síntesis diastereoselectiva de drogas antiinflamatorias.22
En primer lugar, se llevó a cabo la síntesis de BINOL racémico (rac-14) por acoplamiento oxidativo del 2-naftol, a través de distintos métodos reportados previamente (Esquema 3.8).
Esquema 3.8
En general, estas reacciones no son procesos catalíticos y requieren cantidades del catión metálico superiores a las estequiométricas. Unas pocas excepciones son los acoplamientos que proceden catalíticamente como por ejemplo el uso de complejos Cu(II)-amina (1 mol%) 23 y sulfato de cobre(II) soportado en alúmina bajo condiciones
aireadas.24
20 a) Chen, Y.; Yekta, S.; Yudin, A. Chem. Rev.2003,103, 3155–3211; (b) Kocovsky, P.; Vyskocil, S.; Smrcina, M. Chem. Rev.2003, 103, 3213–3245; (c) Brunel, J. M. Chem. Rev.2005, 105, 857–897; (d) Shibasaki, M.; Matsunaga, S. Chem. Soc. Rev.2006, 35, 269–279; (e) Pu, L. Chem. Rev.1998, 98, 2405–2494.
21 International Publication Number: WO 2010/027676 A2, Marzo de 2010. PCT/US2009/054392. 22 Fuji, K.; Node, M.; Tanaka, F. Tetrahedron Lett. 31, 1990, 6553-6556.
23 a) Hovorka, M.; Scigel, R.; Gunterova, J.; Tichy, M.; Zavada, J. Tetrahedron 1992, 48, 9503-9516; b) Hovorka, M.; Zavada, J. Tetrahedron 1992, 48, 9517-9530; c) Noji, M.; Nakajima, M.; Koga, K. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 7983-7984; d) Smrcina, M.; Lorenc, M.; Hanus, V.; Kocovsky, P. Synlett 1991, 231-232. 24 a) Sakamoto, T.; Yonehara, H.; Pac, C. J. Org. Chem. 1997, 62, 3194-3199; b) Sakamoto, T.; Yonehara, H.; Pac, C. J. Org. Chem. 1994, 59, 6859-6861; c) Kantam, M. L.; Santhi, P. L. Synth. Commun. 1996, 26, 3075-3079.
84
La reacción entre β-naftol y FeCl3.6H2O en medio alcalino (Método A) 25 se produjo
con un 66% de rendimiento, mientras que en medio acuoso, utilizando el mismo reactivo, se obtuvo rac-14 con un 62% de rendimiento (Método B).26 Respecto al Método C,27 que
utiliza 10% de CuSO4 soportado sobre Al2O3 sintetizado previamente y enburbujeo de
aire, dio lugar a rac-14 pero en este caso con un 36% de rendimiento. En base a estos resultados, los Métodos A y B se eligieron para la generación del BINOL racémico. Uno de los mecanismos propuestos (Esquema 3.9) indica que la formación de una molécula de BINOL requiere un equivalente de Fe3+. Esto sugiere que la especie radical II,
resultante de la oxidación de 2-naftol por transferencia de un electrón al Fe3+, se adiciona
a otra molécula neutra de 2-naftolpara formar una nueva unión C-C y generar el radical III que elimina H. y es luego oxidado por O2 para liberar H+ y recuperar así la aromaticidad.
Esquema 3.9
Respecto a la resolución del BINOL, se utilizó la metodología desarrollada por Fabri y colaboradores.28 Este proceso tiene las ventajas de ser eficiente, práctico y
económico. Se basa en la reacción de BINOL racémico con cloroformiato de (-)-mentilo junto con trietilamina como base, obteniéndose el par de diasteroisómeros (R,R)-15 y (S,R)-15 con un 97% de rendimiento, que se separan por recristalización en hexano. Por posterior reducción, se obtienen los enantiómeros puros (R)-14 y (S)-14 con un 98% de rendimiento (Esquema 3.10).
25 Dewar, M. J. S.; Nakay, T. J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 7134-7135.
26 Schanz, H-J.; Linseis, M. A.; Gilheany, D. G. Tetrahedron Asymmetry, 2003, 14, 2763-2769. 27 Sakamoto, T.; Yonehara, H.; Pac, Ch. J. Org. Chem. 1994, 59, 6859-6861.
85 Esquema 3.10
Para llevar a cabo la síntesis de los diésteres derivados de BINOL, se tomaron como modelo de análisis los diésteres rac-16 y rac-17 (Esquema 3.11), derivados de los ácidos acético y benzoico respectivamente, por la simplicidad de su estructura y porque se utilizan precursores comercialmente disponibles. Se realizó este estudio sistemático con BINOL racémico, buscando el método más apropiado ya sea en costo, simplicidad y rendimiento para poder extenderlo luego a la obtención de derivados insaturados más complejos y enantioméricamente puros.
En primer lugar se analizó la esterificación de BINOL con ácidos carboxílicos siguiendo la técnica de Steglich,29 en presencia de N,N´-diciclohexilcarbodiimida (DCC)
como agente deshidratante y 4-(N,N-dimetilamino)piridina (DMAP) como catalizador (Métodos A y B). Se optó por esta técnica ya que usualmente procede a temperatura ambiente, en condiciones suaves de reacción y se ha empleado sobre sustratos con varios grupos funcionales, sin verse afectada por el impedimento estérico.30 En la
optimización de las condiciones, en base a reportes previos31 y teniendo en cuenta la
solubilidad de los compuestos, se probaron dos solventes de reacción como son el THF y el tolueno, siendo este último el más apropiado (Método B). Este método dio excelentes resultados para la síntesis de los diésteres estudiados y fue factible sólo cuando se lleva a cabo en presencia de cantidades catalíticas de ácido p-toluensulfónico (TsOH). La separación del subproducto formado, N,N´-diciclohexilurea (DCU), fue llevada a cabo filtrando el crudo de reacción a través de un embudo Büchner con placa de vidrio sinterizado conteniendo dos capas de aproximadamente 1 cm de espesor cada una de sílica gel (inferior) y de celite (superior). En el Esquema 3.11 se observa la ruta sintética
29 Neises, B.; Steglich, W. Angew. Chem. Int. Ed.1978, 17, 522–524.
30 Junko, Otera “Esterification: Methods, reactions and applications”; 2003, Wiley-VCH, verlag Gmbh and Co, KGaA, Weinheim, ISBN: 3- 527-30490-8.
86
general junto con los métodos analizados y en la Tabla 3.4 se resumen los resultados obtenidos.
.
Esquema 3.11
Tabla 3.4. Síntesis de los diésteres rac-16 y rac-17 bajo diferentes condiciones de reacción.
Entrada Diéster Agente
acilante
Método Condiciones Tiempo
(hs)
Rend. %a
1 rac-16 ácido acético A DCC, DMAP, TsOH, THF, T.A., atm inerte
1 90
2 B DCC, DMAP, TsOH, Tolueno,
T.A., atm inerte
1 92.5
3 C TFAA , H3PO4, T.A. 0.40 58b
4 D TFAA , H3PO4, 50°C 0.25 98
5 cloruro de
acetilo
E BuLi /THF, atm inerte 12 59c
6 F NaH, THF, T.A., atm inerte 12 75c
7 G NaH, 18-corona-6, THF
T.A., atm inerte
12 92
8 H NaOH, Bu4N+Br -,
H2O-CH2Cl2, T.A.
24 53b
87
10 rac-17 ácido
benzoico
A DCC, DMAP, TsOH, THF, T.A., atm inerte
2 70b
11 B DCC, DMAP, TsOH, Tolueno,
T.A., atm inerte
2 88
12 C TFAA , H3PO4, T.A. 0.40 81b
13 D TFAA , H3PO4, 50°C 0.25 99
14 cloruro de
benzoílo
E BuLi /THF, atm inerte 12 64c
15 F NaH, THF, T.A., atm inerte 12 83b
16 G NaH, 18-corona-6, THF
T.A., atm inerte
8 94
17 H NaOH, Bu4N+Br -,
H2O-CH2Cl2, T.A.
12 92
18 I Et3N, Et2O, T.A. atm inerte 36 76b
a Rendimiento de producto aislado, b se observó presencia de monoéster (mediante CG-EM del bruto de reacción), c se
observó monoéster y BINOL sin reaccionar (determinado mediante CG-EM del bruto de reacción).
En el caso de las esterificaciones con derivados de los ácidos carboxílicos (cloruros de ácido), los mejores resultados se lograron en condiciones de catálisis por transferencia de fases (Método H) o haciendo uso de NaH en presencia de éter 18-corona- 6 (Método G). La solvatación del catión sodio por parte del éter corona aumenta el carácter nucleofílico del alcóxido, favoreciendo la esterificación en comparación con el Método F, donde se emplea el mismo reactivo pero sin agregado del éter corona (Figura 3.14). Si bien se detecta presencia de producto de monoesterificación (en el Método F), los rendimientos alcanzados son de buenos a excelentes, con tiempos de reacción relativamente cortos y condiciones suaves (temperatura ambiente).
88
Con respecto a la utilización de n-BuLi como base (Método E), los resultados obtenidos fueron moderados, observándose la formación de monoéster y quedando BINOL sin reaccionar.
En el caso de las reacciones por transferencia de fase (Método H), los resultados fueron de buenos a muy buenos, dependiendo del diéster obtenido. En este caso, también se aisló monoéster como subproducto del diéster derivado de acetilo (rac-16). Observando el mecanismo de la reacción, el Bu4N+ actuaría transportando la base (-OH)
desde una solución acuosa de NaOH a la fase orgánica para generarse así un ión alcóxido que reaccionaría con el haluro de ácido correspondiente, sin que tenga lugar la hidrólisis del mismo (Figura 3.15). El uso de NaOH es crucial para un buen rendimiento pero, si se emplea en alta concentración (aproximadamente un 30%), el rendimiento de la reacción disminuye, probablemente por hidrólisis del éster.30
Figura 3.15
Otra de las técnicas que mostró muy buenos resultados fue la misma que se utilizó en la sección 3.1, TFAA/H3PO4, a temperatura ambiente (Método C) o calentando a 50°C
(Método D). Como se observa, los rendimientos del producto aislado son del orden del 90% en la reacción a 50°C, sin formación del monoéster como subproducto. Además, tiene la ventaja de ser rápida, utilizando directamente el ácido carboxílico en la esterificación y en condiciones suaves de reacción, sin necesidad de atmósfera inerte ni de solvente, y libre de metales. El mecanismo de reacción propuesto se indica en el Esquema 3.12. El TFAA en medio ácido participa en varias reacciones en equilibrio,32
siendo el anhídrido mixto el mayor componente en solución. El exceso de TFAA, junto con el medio ácido y la liberación de TFA, llevan a la formación del producto deseado. En cada uno de los casos, los productos fueron purificados mediante cromatografía en Silica gel 60.
32 (a) Parish, R. C.; Stock, L. M. J. Org. Chem. 1965, 30, 927-929; (b) Kankanala, K.; Reddy, V. R.; Mukkanti, K.; Pal, S. J. Fluorine Chem., 2009, 130, 505-508.
89 Esquema 3.12
Dada la falta de homogeneidad de los resultados entre las reacciones con los ácidos y con los dos cloruros de ácido, se descartaron únicamente los métodos A, F e I para el estudio de la síntesis de los diésteres insaturados rac-18 a rac-21 (Esquema 3.13). A pesar de que el Método E había dado resultados moderados con ambos sustratos, se decidió utilizarlo para establecer una comparación adicional con los resultados de reportes previos de nuestro grupo de investigación en esterificaciones de cloruros de ácidos insaturados con TADDOL.2
En base a los resultados que se muestran en la Tabla 3.5, el Método B con DCC/DMAP demostró ser adecuado aunque, en general, dio resultados dispares en tiempos de reacción de acuerdo al ácido empleado. Para el caso de los diésteres rac-18 y rac-19 obtenidos según los Métodos G y H (NaH/18-corona-6/THF y NaOH/Bu4N+Br-
/H2O/CH2Cl2 respectivamente), los rendimientos van de buenos a excelentes. Las mismas
técnicas aplicadas a la síntesis de los diésteres rac-20 y rac-21, dieron rendimientos algo menores pero en tiempos de reacción similares. Esto podría atribuirse al impedimento estérico que presentan estos productos por la presencia de sustituyentes en las posiciones y del cloruro de ácido. La misma razón justificaría la presencia del producto de monoesterificación junto al diéster en el bruto de reacción, al analizarlo por CG-EM. Respecto al Método E, los resultados obtenidos fueron moderados para los diésteres rac-
18 y rac-19 y no resultó adecuado para los diésteres rac-20 y rac-21 ya que no se observó