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Históricamente el descubrimiento de la variación estructural ha estado ligado a enfermedades y síndromes, ya que las primeras variantes se descubrieron a raíz del análisis de los cariotipos de individuos afectados. En muchos trastornos se ha identificado una sola variante como responsable de la enfermedad, bien sea de nueva aparición o heredada, como por ejemplo la trisomía 21 que es relativamente común en la población. En el caso d e lo s CNVs, aparte de los estudios dirigidos se han podido identificar síndromes genéticos con el cribado de las zonas duplicadas del genoma [Hurles et al.

2008]. Una parte muy importante de los CNVs se forman entre bloques homólogos, por lo que la búsqueda de variantes en regiones que son propensas a su formación en cohortes de pacientes ha sido muy fructífera para identificar trastornos genéticos [Hurles et al. 2008].

Las variantes individuales patogénicas suelen ser raras y demostrar que causan una enfermedad es muy complicado. Para poder relacionar CNVs y trastornos genéticos es necesario encontrar individuos con variantes que se solapan y con un fenotipo similar. Además no todos los tipos de CNV tienen los mismos efectos sobre genes, y las grandes deleciones de novo tienen más posibilidades de causar un trastorno que las duplicaciones pequeñas heredadas. No obstante, hay que ser muy cuidadoso en categorizarlos en variantes que causan enfermedad y en variantes normales ya que en ambos casos el abanico es muy grande y puede superponerse [Feuk et al. 2006]. Un ejemplo de esta dificultad se da en las enfermedades multifactoriales, dónde más de una variante estructural es la causante de la enfermedad o síndrome y cada una explica tan sólo un porcentaje de los individuos afectados.

A medida que aumenta nuestra capacidad de detectar variantes estructurales con mayor resolución, podemos diferenciar mejor las variantes causantes de trastornos de las que no lo son; por ejemplo a través de la comparación con mapas de CNVs de cohortes de individuos aparentemente sanos [Hurles et al. 2008]. Para las enfermedades mendelianas el mapeo de genes rotos por variantes estructurales ha revelado en ocasiones qué variante es la predominante. Son ejemplos la enfermedad Charcot-Marie-Tooth tip o I A y la nefronoptisis juvenil. Aún así el cribado de los pacientes sin la variante causal suele detectar otras variantes con una contribución menor al trastorno, normalmente en el mismo gen, como por ejemplo deleciones de exones o duplicaciones que rompen el marco de lectura [Hurles et al. 2008]. Últimamente las causas genéticas de las enfermedades más comunes han sido investigadas a partir de estudios de asociación con SNPs, y en cuanto a las variantes estructurales, se han limitado a investigar las candidatas a tener efectos directos sobre los genes implicados, como por ejemplo los CNVs que afectan a las alfa-globinas, los receptores Fcγ 3B [Thabet et al. 2009], las beta-defensinas mencionadas anteriormente [Groth et al. 2008] o el componente 4 del complemento [Wu et al. 2007]. Mediante este análisis se han asociado CNVs con la susceptibilidad a contraer enfermedades infecciosas y enfermedades inmunológicas, y las relaciones causales van en aumento a medida que conocemos mejor la variación estructural del genoma humano. El hecho de que los estudios de asociación con SNPs no detecten todos los SNPs causales debido a las variantes estructurales recurrentes y a la problemática en la genotipación de SNPs en regiones de duplicación segmental, hace que se espere encontrar las causas a distintas enfermedades a partir de investigar la relación directa de genes y variantes estructurales [Hurles et al. 2008].

Por otro lado, en el 2010 se realizó el primer estudio de asociación entre CNVs y 8 enfermedades humanas comunes [Craddock et al. 2010]. Se usó un array para genotipar 3432 CNVs polimórficos en 19000 individuos. Se encontraron tres genes afectados por CNVs y relacionados con enfermedades, IRGM con la enfermedad de Crohn, HLA con la enfermedad de Crohn, artritis reumatoide y diabetes tipo 1; y TSPAN8 con diabetes tipo 2. Estos tres genes ya habían sido identificados en estudios de asociación con SNPs previos [Craddock et al. 2010], por lo que se concluyó que los estudios de asociación con CNVs comunes no contribuyen al conocimiento de las bases genéticas de enfermedades ya analizadas por asociación con SNPs.

En general los CNVs han sido relacionados con la susceptibilidad a la infección por VIH, enfermedades autoinmunes y enfermedades genéticas como el síndrome Williams-Beuren [Merla et al. 2010] o el velocardiofacial [Scambler et al. 1992]. Son comunes las deleciones, como por ejemplo la microdeleción de 15q11.2q12 que fue identificada como causa del síndrome de Prader-Willi. Los pacientes de α-talasemias y de distrofia muscular de Duchenne también son portadores de deleciones con puntos de rotura variables [Stankiewicz and Lupski. 2010]. Los pacientes de deficiencia para la sulfatasa responsable de los esteroides son portadores de deleciones flanqueadas por duplicaciones segmentales, al igual que los pacientes del trastorno de Charcot-Marie-Tooth tipo 1A. Ambos trastornos están determinados por el cambio del número de copias del gen PMP22. Una duplicación del gen provoca el CMT1A y una deleción provoca el HNPP. Esta última deleción fue la primera variante submicroscópica responsable de un trastorno genético, que se caracteriza por la neuropatía hereditaria y el riesgo de parálisis por presión HNPP [Stankiewicz and Lupski. 2010]. Algunos de estos trastornos y síndromes se recogen en la Tabla 1.1. Una deleción de 3.7 Mb que contiene el gen RAI1 es la responsable del síndrome Smith-Magenis, SMS, que también se conoce como síndrome de Potocki-Lupski PTLS. La deleción ocurre en el cromosoma 17p11.2, y está mediada por duplicaciones segmentales. Un ejemplo de síndrome asociado a una microduplicación se da en el cromosoma 22q11.2. Los pacientes del síndrome de DiGeorge y velocardiofacial son portadores de esta microduplicación a la vez que una deleción. En el cromosoma 17q21.31 se da otro síndrome por microdeleción. Se caracteriza por retraso en el desarrollo, hipotonía, dismorfismo facial, comportamiento anormalmente amistoso, epilepsia, defectos cardíacos y anomalías urinarias. En algunos casos se encuentran variantes estructurales comunes no flanqueadas por duplicaciones segmentales, lo que hace pensar en una predisposición a partir de las características del genoma en la región. Por ejemplo, se dan micro-duplicaciones que afectan al gen MECP2 que codifica para la proteína 2 de unión metil-CpG ligada al cromosoma X [del Gaudio et al. 2006]. Éstas duplicaciones subteloméricas patogénicas del cromosoma Xq28 son las más comunes no mediadas por duplicaciones segmentales. Se han asociado al síndrome de Rett, u n trastorno del desarrollo neurológico que afecta a 1 de cada 10000 chicas.

Tabla 1.1: Trastornos genéticos de transmisión mendeliana. Tabla modificada a partir de Stankiewicz et al. 2002.

Las variantes estructurales también se han asociado a síndromes y trastornos complejos en una parte de los individuos afectados, como por ejemplo el autismo, esquizofrenia, epilepsia, enfermedad de Parkinson, y de Alzheimer. En el Parkinson, el Alzheimer y la epilepsia, los genes causales fueron identificados en primera instancia a partir del mapeo y análisis de mutaciones puntuales; mientras que para el autismo, la esquizofrenia y el CMT1A, se usaron los CNVs para identificar el gen de interés [Stankiewicz and Lupski. 2010]. Podemos ver que hay diferentes grados de causalidad por parte de las variantes estructurales, por ejemplo en trastornos monogénicos el grado de causalidad es alto mientras que en síndromes y enfermedades más complejas las variantes explican sólo una parte de los fenotipos o un porcentaje de los individuos afectados. Por último, algunos CNVs han sido relacionados con la susceptibilidad a la infección del VIH, la glomerulonefritis, la psoriasis, el lupus sistémico eritematoso, enfisemas, etc, y su grado de causalidad puede ser muy bajo [Stankiewicz and Lupski. 2010].