4 Managing performance
4.2 Management of performance
La disolución de un fármaco es prerrequisito para la absorción y respuesta clínica
de la mayoría de los fármacos administrados por vía oral. La liberación in vitro de
un fármaco a partir de la forma farmacéutica que lo contiene depende de las
características fisicoquímicas del fármaco, de los excipientes empleados y de la
tecnología utilizada para su fabricación. Los estudios comparativos de disolución
in vitro son útiles cuando la disolución es el paso limitante de la absorción. 20
Los perfiles de disolución (estudio in vitro) determinan la velocidad
(cantidad/tiempo) y extensión (cantidad total), a la cual un fármaco se libera de la
forma farmacéutica. En la práctica, ayudan a asegurar la calidad y su uniformidad
lote a lote de un producto farmacéutico y a optimizar la forma de dosificación 35.
Uno de los criterios que se consideran para determinar la bioequivalencia in vitro
de dos formulaciones es que éstos sean de disolución rápida, es decir que se
disuelva el 85% o más de principio activo en 30 minutos, en 3 medios de
disolución a diferente pH (1,2; 4,5 y 6,8).36, 37.
En la fig. 1, se caracteriza el perfil temporal de disolución del medicamento
innovador PANADOL® 500 mg y del medicamento multifuente de paracetamol
500 mg de liberación inmediata en medio ácido a pH 1,2 observándose bajo este
sistema de disolución que ambos tipos de medicamentos cumplen con la
condición antes mencionada, ya que tanto PANADOL® 500 mg como el
medicamento multifuente alcanzaron más del 85% de principio activo disuelto a
los 7 minutos. En cambio en la fig. 2, en el medio acetato a pH 4.5, se observa que
el medicamento multifuente se disuelve más del 85% a los 6 minutos, en
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este porcentaje después de trascurrido 8 minutos. Finalmente, en la fig. Nº 3, en el
medio fosfato a pH 6.8, se observa que ambos medicamentos se disolvieron más
del 85% a los 8 minutos. En este sentido se debe considerar que la USP 36
determina la disolución de paracetamol en este pH con no menos del 80% de la
cantidad declarada disuelta en un tiempo de 30 minutos. 17
Al observar las fig. 1, 2 y 3 de los perfiles temporales de disolución a los pH de
1.2, 4.5 y 6.8 de los medicamentos PANADOL® y multifuente, se observa que la
disolución total del medicamento en el menor tiempo fue en el medio buffer
fosfato a pH 6.8, a los 25 minutos, en comparación con los pH 1.2 y 4.5, los
cuales fueron de 60 y 30 minutos respectivamente. Este resultado explicaría que la
mayor parte de los fármacos son ácidos o bases débiles, el pH del medio
constituye un factor determinante en la solubilidad del principio activo. La
molécula de paracetamol es de carácter ácido débil, principalmente por el grupo
hidroxilo en su estructura química. Con la constante de disociación del fármaco
(pKa = 9,5) y el pH de los medios de disolución, es posible determinar el grado de
ionización de la molécula según la ecuación de Henderson-Hasselbach. Según los
resultados, el mayor porcentaje de la porción ionizada, la cual es proporcional a la
solubilidad, se encontró en el medio pH 6,8 (0,199%), el cual se diferencia por
milésimas de los pH 1,2 y 4,5. Esto se corrobora con los resultados obtenidos en
la parte experimental, ya que a los 3 diferentes pH (1.2, 4.5 y 6.8) la solubilidad
del paracetamol fue muy eficiente. 14, 32, 33
A fin de conseguir una interpretación objetiva y fiable del proceso de disolución,
el procedimiento más operativo es la parametrización de las curvas de
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formas farmacéuticas. 32 En la comparación de perfiles de disolución se emplean
métodos dependientes o independientes de modelos matemáticos.
Al referirse a los modelos dependientes, varios modelos matemáticos se han
descrito en la literatura para adecuar los perfiles de disolución, y estos se aplican
principalmente para compararlos. Entre estos modelos se encuentran, los que
poseen fondo físico-químico (orden cero, uno y raíz cubica) y los que carecen de
esta premisa (función de Weibull), que además suministra información
suplementaria acerca de las propiedades físico-químicas del sistema que facilitan
la optimización de la formulación 21.
De acuerdo a los valores mostrados en las tablas 1, 2 y 3, y teniendo en cuenta los
criterios de selección: coeficiente de determinación mayor (R2), obtenido a través
de una regresión lineal, y diferencia mínima significativa DMS, el análisis de
varianza determinó que el modelo cinético dependiente orden uno fue el que
mejor se ajustó a los datos de disolución del medicamento innovador y del
medicamentos multifuente en los tres medios de disolución. Este análisis de las
cinéticas de disolución fue realizado con la finalidad de determinar la constante de
velocidad de disolución (Kd).
La cinética de orden uno, encontrada como de mejor ajuste, implica que la
superficie de un fármaco expuesta al medio de disolución varía a lo largo del
proceso de disolución en función de la cantidad de fármaco remanente, sin
disolver. A medida que el fármaco en estado sólido va disminuyendo, la solución
se va enriqueciendo con el soluto. Al ir aumentando la concentración en la
solución, la velocidad está en función de la concentración del fármaco disuelto. 11, 39
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En la tabla 4, al realizar la comparación de las constantes de velocidad de
disolución según modelo orden uno para pH 1,2; se encontró que los promedios
de los valores Kd (min-1) del multifuente (0,269) y el producto innovador (0,209)
fueron estadísticamente diferentes (p<0,05), por tanto se interpreta que para este
pH las Kd no son equivalentes.
En la tabla 5, al comparar las constantes de velocidad de disolución según modelo
orden uno para pH 4,5; se encontró que los promedios de los valores Kd (min-1)
del multifuente (0,274) y el producto innovador (0,291) no fueron diferentes
estadísticamente (p > 0,05), por tanto se interpreta que para este pH las Kd son
equivalentes.
En la tabla 6, al realizar la comparación de las constantes de velocidad de
disolución según modelo orden uno para pH 6,8; se encontró que los valores Kd
(min-1) del multifuente (0,313) y el producto innovador (0,290) no fueron
diferentes estadísticamente (p > 0,05), por tanto se interpreta que para este pH las
Kd son equivalentes.
De acuerdo a los modelos cinéticos seleccionados en sus respectivos medios de
disolución, las comparaciones de las constantes de velocidad de disolución nos
muestran que no existe una diferencia significativa en el proceso de disolución de
las tabletas en los medios de pH 4.5 y 6.8. Como se observa, la constante Kd para
orden uno (min-1) del producto multifuente, resulto ser mayor respecto a la
producto innovador para los pH 1,2 y 6,8, y resulto ser menor respecto al producto
innovador para el pH 4,5.
Para caracterizar el perfil de liberación de fármacos es posible usar parámetros
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entre sí o asociado a modelos matemáticos, puesto que la información obtenida de
estos parámetros para el conocimiento del mecanismo de liberación es limitada. 39,
40
La aplicación del tiempo medio de disolución (TMDmin) indica una velocidad de
liberación del fármaco muy precisa y es determinada como la suma de periodos
individuales de tiempo durante los cuales una fracción específica de la dosis total
es liberada. Los resultados del TMDmin obtenidos desde el perfil de disolución de
paracetamol, son presentados en las tablas 7, 8 y 9; donde el valor del producto
innovador no fue diferente al valor del producto multifuente en el pH 1,2, por lo
que la prueba T student no mostró una diferencia significativa (p>0,05) entre el
producto multifuente e innovador, en cambio en los pH 4,5 y 6,8 el productor
innovador fue diferente al producto multifuente, por lo que la prueba T student
evidenció una diferencia significativa (p<0,05) entre el producto multifuente e
innovador.
El TMD promedio del medio pH 1,2 de los productos innovador y multifuente
fueron similares 4,65 y 4,73 minutos respectivamente, lo que significa que
aproximadamente a los 4,7 minutos se disuelve el 63.2% del medicamento. En los
pH 4,5 y 6,8 se observó en el producto innovador la disminución de este
parámetro desde el medio pH 4,5 (TMD=5,168) hasta el medio pH 6,8
(TMD=4,466), donde la liberación relativamente lenta a pH 4,5. En el caso del
multifuente, el TMD disminuyó relativamente desde el medio pH 1,2
(TMD=4,737) hasta el medio pH 6,8 (TMD=3,984). En este se puede agregar que
el promedio del TMD de todas las formulaciones disminuye relativamente
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residencia del principio activo en la tableta conforme el pH se va tornando básico.
39, 40
Otro método de comparación de perfiles de disolución es el cálculo de la
eficiencia de disolución (ED%). Este parámetro está relacionado con la cantidad
real del fármaco disuelto en un medio, de esta forma puede ser un mejor
pronóstico de los resultados in vivo. Algunos investigadores como Pérez D. 26,
Ibáñez K. 27 han defendido la utilización de este recurso matemático para
comparar formulaciones farmacéuticas, toda vez que una biodisponibilidad es
estimada por integración del área bajo la curva de concentraciones plasmáticas y
los resultados de disolución in vitro son expresados a través del área bajo la curva
de las concentraciones disueltas del fármaco.
En la tabla 10 se presenta los resultados de ED% calculados hasta los 30 minutos
para los medicamentos en el medio pH 1,2; los cuales fueron: medicamento
innovador (84,100) y el multifuente (87,378), donde el valor del producto
innovador no fue diferente al valor del producto multifuente, por lo que la prueba
T student no mostró una diferencia significativa (p>0,05). En la tabla 11 se
presenta los resultados de ED% calculados hasta los 20 minutos en medio pH 4,5;
los cuales fueron: medicamento innovador (75,850) y el multifuente (81,293),
donde el valor del producto innovador fue diferente al valor del producto
multifuente, por lo que la prueba T student evidenció una diferencia significativa
(p<0,05). Así también, en la tabla 12 se muestran los resultados de ED%
calculados hasta los 20 minutos para los medicamentos en medio pH 6,8;
encontrándose: medicamento innovador (80,407) y el multifuente (81,946),
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multifuente, por lo que la prueba T student arrojó una diferencia significativa
(p<0,05). 41, 42
Las pequeñas diferencias encontradas de los parámetros de disolución ensayados,
se deberían a diversos factores que afectan la velocidad de disolución como los
relacionados principalmente con las propiedades de formulación y tecnológicos,
los cuales pueden afectar profundamente la disponibilidad biológica de los
fármacos en una forma farmacéutica. 33, 43
Algunos factores fisicoquímicos que tienen consecuencias importantes en la
disolución y en la disponibilidad biológica de los fármacos son: a) polimorfismo,
los polimorfos de mayor energía libre (más inestables) son los más solubles y los
que tienen mayor velocidad de disolución; b) humectación, si existe una buena
humectación, la velocidad de disolución aumenta y c) tamaño de la partícula, la
velocidad de disolución es directamente proporcional al área superficial, una
disminución del tamaño de partículas, que se traduce en un aumento del área,
proporcionará velocidades de disolución mayores. 43, 44, 45
También entre ellos, están los coadyuvantes o excipientes que se agregan con
distintos propósitos: diluyentes, desintegrantes, aglutinantes o lubricantes, todos
con diferentes características, contribuyen a retardar en mayor o menor grado la
liberación del fármaco desde una forma farmacéutica solida según la naturaleza y
cantidad con que se empleen en la formulación; además de considerar los efectos
de la fuerza de compresión sobre la velocidad de la disolución. 40
Los agentes desintegrantes son utilizados para acelerar la disgregación del
principio activo en el agua y los jugos digestivos, facilitando así su disolución y
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cuando éste es poco hidrosoluble. También pueden actuar por su capacidad de
hinchamiento o esponjamiento, favoreciendo la penetración de los líquidos en el
comprimido y la separación – disgregación de los gránulos. 47, 48
Para alcanzar el tamaño deseado de los comprimidos, se utiliza sustancias de
relleno como los diluyentes. La lactosa es un agente de amplio uso como
diluyente debido a su rápida disolución en agua y agradable sabor y no ejercer
acción alguna en el proceso de disolución siempre que se utilice en proporciones
adecuadas (65 – 85% de la formulación). 44, 47
Se ha estudiado la influencia de los distintos excipientes sobre la disolución de
tabletas, en diferentes cantidades, concentraciones y medios de disolución. El
agente desintegrante almidón, conforme incrementa su contenido, atrae gran
cantidad de agua dentro de la mezcla de polvos produciendo un aumento en la
velocidad de disolución de la droga; y su combinación con agentes humectantes
produce una mayor liberación del principio activo, lo que resulta de gran utilidad
en el desarrollo de formulaciones de liberación inmediata. 26, 48, 49
Los aglutinantes son agentes que unen las partículas entre sí (acción cohesiva)
cuando la presión no basta para mantenerlas agrupadas en gránulos. Además,
aumentan la resistencia a la ruptura de los comprimidos, pero reducen su
velocidad de disolución. 45, 46
Con la finalidad de disminuir la fricción entre las partículas durante la
compresión, se utiliza agentes lubricantes, mejorando así la transmisión de la
fuerza de compresión en la masa de polvo o granulado. Así mismo, mejoran la
fluidez de los granulados y polvos e impiden su adhesión a la matriz y punzones
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magnesio, por ser un compuesto hidrofóbico que en porcentajes elevados impide
la humectación de las partículas y retarda la velocidad de disolución de los
comprimidos. Generalmente se utiliza a niveles de 0,25 % a 5 %. 20, 46
Además, el proceso de elaboración es importante a la hora de controlar la
liberación del principio activo ya que cambios en el mismo pueden dar lugar a
formulaciones con distintos perfiles de liberación y distinta biodisponibilidad. Los
comprimidos pueden ser obtenidos por compresión directa o previa granulación
(ya sea por vía húmeda o por vía seca). Según el tipo de granulación utilizado se
pueden obtener comprimidos de diversa resistencia mecánica y el principio activo
puede experimentar transformaciones particularmente de tipo físico como
variaciones de tamaño granulométrico por ruptura o aglomeración de las
partículas. Se ha señalado también que la velocidad de disolución aumenta
inicialmente con el aumento de la fuerza de compresión, llega a un nivel máximo
y luego desciende nuevamente, es por ello que se debe buscar el valor idóneo para
que se favorezca la disolución del comprimido. 50, 51,52
Además de los parámetros antes vistos para caracterizar el perfil de liberación de
fármacos modelos dependientes (orden cero, orden uno, Hixon-Crowell, Higuchi
y Weibull) e independientes (TMD y ED%), también se cuenta dentro del último
modelo el factor de similitud (f2).
El f2 es un parámetro de medición de la similitud en la disolución porcentual,
entre dos curvas, refleja la mayor o menor similitud entre dos perfiles, y es
considerado una buena herramienta para juzgar equivalencia oficialmente. Los
valores de f2 deben ser para los tres medios de disolución (pH 1,2; 4,5 y 6,8)
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la igualdad o equivalencia de las dos curvas y por lo tanto, del rendimiento de los
medicamentos multifuente y referencia. 41, 53
Los porcentajes temporales disueltos de los medicamentos multifuente respecto a
los porcentajes temporales disueltos del producto innovador a pH 1,2 se muestran
en la tabla 13; y a partir de ello se obtuvo valores de f2 (76,606); el cual fuemayor
al rango establecido (50-100), indicando que las curvas de disolución del producto
referencia y el multifuente son similares. Se debe recordar que un valor de f2
mayor de 50 indica que la diferencia de los porcentajes temporales disueltos es
menor del 10%. 2, 4, 12
En la tabla 14 se observan los porcentajes temporales disueltos del medicamento
multifuente respecto a los porcentajes temporales disueltos del producto
innovador a pH 4,5. Donde se obtuvo un valor de f2 (41,463), menor al rango
establecido, indicando que las curvas de disolución del producto innovador y
multifuente no son similares a este pH. También cabe mencionar que los datos de
coeficiente de variación porcentual (C. V. %) en este medio, sobrepasaron el 20%
en los primeros tiempos, estos se deberían a que algunos factores externos
inmersos en la fase experimental influyeron significativamente en el
procesamiento de los datos, mas no a las características propias de la tableta.
De igual modo, se puede apreciar los porcentajes temporales disueltos del
medicamento multifuente respecto a los porcentajes temporales disueltos del
producto innovador a pH 6,8 en la tabla 15, donde se obtuvo también un valor de
f2 mayor a 50 (56,110) indicando que las curvas de disolución del producto
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Los resultados de la aplicación del factor f2, no hacen más que confirmar los
resultados obtenidos al comparar los perfiles de disolución mediante métodos
matemáticos y modelos dependientes. Investigaciones similares fueron realizadas
por Tampaiba 53 en el año 2013 y Daza 25 en el año 2010; en estos estudios se
concluyeron que los productos genéricos analizados demostraron ser equivalentes
terapéuticos del innovador, ya que no presentaron diferencias marcadas en el
perfil de disolución.
Si bien la FDA considera que pueden existir diferencias en cuanto a excipientes y
mecanismos de liberación del principio activo, entre otras condiciones, es preciso
considerar que los medicamentos multifuentes se producen con la intención de ser
intercambiables con los medicamentos innovadores y por tanto se está cumpliendo
esta condición referente a este principio activo (paracetamol). Aunque se
desconocen los excipientes utilizados en la elaboración de las tabletas de los
productos multifuente e innovador, es claramente evidente que sus excipientes o
las características de su proceso de elaboración determinan la similitud
encontrada.
Estos resultados conducen a pensar que las formulaciones de tabletas de
laboratorios nacionales o internacionales, fueron diseñadas simulando al
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V. CONCLUSIONES
Los modelos matemáticos de mejor ajuste para las tabletas de paracetamol 500 mg innovador y multifuente en los 3 medios de disolución fueron de
orden uno.
Las constantes de velocidad de disolución de las tabletas multifuente presentan diferencia estadísticamente significativa (p<0,05) respecto al
producto innovador en el pH 1,2.
Las constantes de velocidad de disolución de las tabletas multifuente no presentan diferencia estadísticamente significativa (p>0,05) respecto al
producto innovador en los pH 4,5 y 6,8.
Los tiempos medios de disolución (TMDmin) y las eficiencias de
disolución (E.D. %) de las tabletas multifuentes, en el medio pH 1,2, es
estadísticamente diferente (p<0,05) del valor correspondiente al producto
innovador.
Los tiempos medios de disolución (TMDmin) y las eficiencias de
disolución (E.D. %) de las tabletas multifuentes, en los medio de pH 4,5 y
6,8, no son estadísticamente diferente (p>0,05) del valor correspondiente
al producto innovador.
El factor de similitud f2 de las tabletas multifuente e innovador a pH 1,2 y
6,8 fueron mayores de 50.
El factor de similitud f2 de las tabletas multifuente e innovador a pH 4,5
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No se pudo determinar la similitud de los perfiles de disolución de paracetamol en tabletas multifuente de 500 mg y el producto innovador.