Solomon Snyder, neurocientífico de la Universidad Johns Hop- kins, quien realizó gran parte de las primeras investigaciones sobre la función de los aminoácidos dextrógiros en el cerebro, comenta que se encontró con una resistencia considerable cuando intentó publicar sus primeros trabajos sobre el tema. «Cuando en ciencia se propone algo radicalmente nuevo o diferente, siempre hay quien dice: “esto es ridículo”.» Sin embargo, para él, esas mo- léculas eran interesantes precisamente porque parecían romper la primera regla de la biología de los mamíferos.
Bioquímicamente hablando, la inversión de un aminoácido levógiro para obtener su imagen especular suele ser un proceso sencillo, de pocos pasos. Por tanto, probablemente fue inevitable que la evolución experimentase con la fabricación de aminoáci- dos dextrógiros. «La naturaleza viene utilizándolos desde hace tiempo», apunta Richard Losick, biólogo celular de la facultad de medicina de la Universidad Harvard. «Simplemente hemos tardado en darnos cuenta de ello.»
Un accIdente útIl
¿Cómo es que los aminoácidos levógiros llegaron a predominar sobre sus hermanos dextrógiros —en tal grado que las funciones biológicas de estos pasaron inadvertidas, a pesar de conocerse su existencia desde finales de la década de 1800? Algunos científicos sostienen que la parte levógira deriva del equivalente cosmoló- gico del lanzamiento de una moneda. Las primeras entidades químicas con capacidad de autorreplicación usaban aminoácidos levógiros, y este sesgo se habría mantenido por «derechos de antigüedad», sugiere Robert Hazen, geofísico e investigador de los orígenes de la vida en la Universidad George Mason. Otra teoría sostiene que la luz polarizada procedente de una estrella que giraba rápidamente en nuestra galaxia primigenia destruyó de forma selectiva los aminoácidos dextrógiros, aumentando la probabilidad de que los levógiros se convirtieran en los bloques constructores de la vida. Las dos formas también se conocen como L-aminoácidos y D-aminoácidos, respectivamente, por las palabras latinas para izquierda (laevus) y derecha (dexter).
Establecida la elección, la evolución tuvo un claro incentivo para perpetuar una forma aminoácida dominante, explica Ge- rald Joyce, quien estudia los orígenes de la vida en el Instituto de Investigación Scripps, en La Jolla, California. «Por analogía, la convención en los países occidentales es saludar a la gente dándose la mano derecha. Funcionaría igual de bien si todos estuviésemos de acuerdo en darnos la mano izquierda, pero si no hubiese convenio, habría muchos encuentros difíciles.» Por tanto, la mayor parte de la maquinaria de las células vivas, desde las enzimas que producen los aminoácidos hasta los complejos ribosomas, que encadenan estos uno tras otro para formar las proteínas, es compatible solo con los L-aminoácidos, no con sus homólogos D.
En realidad, la temprana decisión de la vida en favor de los aminoácidos levógiros puede haber influido en las «preferen- cias» observadas en otra clase de compuestos orgánicos: los carbohidratos. En la última década, varios grupos de investiga- ción han demostrado que el predominio de ciertos aminoácidos levógiros simples en soluciones experimentales que imitan el caldo primigenio que pudo haber existido en la Tierra hace cuatro mil millones de años tiende a favorecer (por complejos motivos químicos) la formación de carbohidratos dextrógiros, la orientación observada en el ámbito biológico.
Las excepciones a la regla levógira para los aminoácidos naturales recibió mayor atención en los años noventa del si- glo xx, después de que Snyder demostrase que algunos com-
puestos dextrógiros operaban a modo de neurotransmisores en el cerebro humano. En 2002, Philip Kuchel, químico en la Universidad de Sídney, determinó que el veneno del orni- torrinco contenía D-aminoácidos. En 2009, investigadores de Harvard y del Instituto Médico Howard Hughes comunicaron que ciertos D-aminoácidos realizaban funciones inesperadas en las paredes bacterianas. En 2010 se descubrió que ciertas comunidades de bacterias que se extienden en forma de biope- lículas sobre varias superficies (desde las aguas termales hasta equipos médicos) parecían usar D-aminoácidos como una señal de que debían dispersarse.
En los humanos, se ha visto que el aminoácido D-aspartato es un neurotransmisor implicado en el desarrollo normal del cerebro. Por otro lado, la D-serina se asocia con el aminoácido L-glutamato para coactivar moléculas neuronales esenciales para la plasticidad sináptica, una propiedad que, a su vez, re- sulta clave para el aprendizaje y la formación de recuerdos. La D-serina también parece desempeñar un papel importante en la esquizofrenia: quienes padecen esta enfermedad poseen can- tidades inferiores de D-serina en el cerebro, un descubrimiento que ha motivado a las compañías farmacéuticas a buscar for- mas de complementar los niveles de D-serina como un posible tratamiento. Sin embargo, un exceso de D-serina puede causar problemas en otras circunstancias: en las personas que sufren un accidente cerebrovascular puede conducir a un aumento del daño cerebral. Los investigadores también están desarrollando fármacos que disminuyan los niveles de D-serina para mitigar tan perjudiciales consecuencias.
Nuestras fábricas celulares producen solo L-aminoácidos. ¿Cómo hemos llegado a tener también D-aminoácidos? Snyder encontró que las células cerebrales no sintetizan D-serina a partir de cero. En su lugar, fabrican una enzima que invierte la quiralidad del aminoácido serina de la forma L a la D. Es una forma práctica de aprovechar los abundantes niveles de L-aminoácidos ya disponibles en la célula.
La vida utiliza la misma estrategia cuando un D-aminoácido forma parte de un péptido (una pequeña cadena de aminoá- cidos), como en el veneno del ornitorrinco. En estos casos, el fiable ribosoma construye el péptido a partir de L-aminoácidos. A continuación, una enzima transforma uno de los aminoáci- dos de la cadena en su álter ego D. Al apoyarse en la maquina- ria que produce o concatena los L-aminoácidos, la naturaleza no necesita desarrollar todo el equipo de enzimas biosintéticas dextrógiras que se requerirían para construir una molécula dex- trógira, explica Günther Kreil, químico de la Academia Austríaca de Ciencias de Viena, quien en 2005 encontró una enzima que las ranas arbóreas venenosas de Sudamérica utilizan para fabricar los D-aminoácidos presentes en su veneno.
Kreil empezó a interesarse por ese tóxico cuando se enteró de que los matsés, un grupo indígena de Perú, usaban en sus rituales de caza un potente alucinógeno elaborado a base de péptidos que contenían un D-aminoácido, extraídos de la piel de la rana arbórea Phyllomedusa bicolor. Primero, los matsés queman su tórax. A continuación, aplican el extracto de piel de rana a las heridas chamuscadas; ello les provoca inmediatamen-
Sarah Everts es la corresponsal en Berlín para el semanario Chemical & Engineering News. También escribe un blog sobre arte y ciencia en Artful Science.
gr ap h iC C O n sU lT an T: M ar Ti n M a, J O h n s h O pk in s U n iv er si Ty sC h O O l O f M ed iC in e; Je n Ch ri sT ia n se n ( ilu st ra ció n)
te diarrea y taquicardia, y les deja luego inconscientes durante unos instantes. Al despertar, notan los sentidos intensifica- dos y una sensación de fuerza sobrehu- mana. Aunque el péptido de la rana con- tiene un solo D-aminoácido (el resto son L-aminoácidos), sin este la droga carecería de efecto alucinógeno.
el mUndo de las sombras
Aunque los D-aminoácidos se hallan en los venenos de una amplia variedad de organismos, en otras criaturas estas mo- léculas tienen objetivos más pacíficos. Las langostas utilizan los D-aminoácidos para catalizar el cortejo y mantener sus niveles de sales en orden.
Con todo, los principales usuarios de los D-aminoácidos siguen siendo los mi- croorganismos —aunque incluso aquí los investigadores están descubriendo nuevas funciones para las moléculas dextrógiras—. La mayoría de las bacterias construyen sus paredes celulares a partir de una matriz pegajosa formada por azúcares y proteínas (peptidoglicano), retocada con D-alanina y otros D-aminoácidos. En 2009, Matthew Waldor, de Harvard y Howard Hughes, en- contró que las bacterias también reforza- ban el peptidoglicano con un mortero que incluye D-metionina y D-leucina. Estos
D-aminoácidos también pueden remodelar el peptidoglicano de los vecinos bacterianos —incluso de especies distintas—, lo que sugiere que los microorganismos pueden utilizar las moléculas para coordinar funciones como la activación de la fluorescencia o la construcción de una biopelícula. Comprender el modo en que estas bacterias aprovechan los D-aminoácidos para su co- municación facilitaría el desarrollo de fármacos o productos que rompieran las biopelículas de nuestros dientes, de los pulmones de pacientes con fibrosis quística, de tuberías de combustible y de componentes médicos como los catéteres.
Un motivo por el que las bacterias y las criaturas venenosas emplean D-aminoácidos es que cuando estos se hallan en un péptido o en una proteína de mayor tamaño, no son degradados fácilmente por las enzimas de su huésped o enemigo. Todos los organismos tienen enzimas proteasas, cuya función es degra- dar con rapidez y reciclar los L-aminoácidos de las proteínas, pero no los D. De hecho, los expertos en desarrollo de fármacos han intentado añadir D-aminoácidos a los péptidos y proteínas terapéuticos para eludir estas proteasas de limpieza y permitir así que los fármacos duren más en el organismo.
Ahora que los expertos están explorando con mayor interés este extraño y nuevo mundo de los aminoácidos dextrógiros, se preguntan qué otras funciones desempeñan estas moléculas. Losick y sus colaboradores especulan que al menos algunos de los D-aminoácidos producidos por los tres trillones de bacterias que viven sobre nuestra piel, el tracto digestivo y cualquier lugar del cuerpo, pueden ser importantes para el bienestar, la salud e incluso el comportamiento de los humanos.
Una de las grandes cuestiones actuales de la investigación sobre los D-aminoácidos es si alguna otra parte del cuerpo hu- mano, además del cerebro, los produce. Las pruebas prelimi-
nares resultan sugerentes. El grupo de Yoko Nagata, de la Uni- versidad Nihon de Tokio, ha hallado D-aminoácidos en la sali- va humana. Investigadores liderados por Kenji Hamase, de la Universidad Kyushu de Japón, han observado, en el páncreas de ratas, D-alanina empaquetada a altas concentraciones en las células beta secretoras de insulina. Asimismo, en experimentos preliminares recientes en su laboratorio de Australia, Kuchel ha descubierto, en el corazón de ratón y humano, enzimas que con- vierten los L-aminoácidos en D-aminoácidos, similares a las del veneno del ornitorrinco.
Sin embargo, la función de estas enzimas en la fisiología humana sigue siendo, en la opinión de Kuchel, «un absoluto misterio». Por lo menos la idea de que podrían desempeñar un papel importante ya no parece ridícula.
Hidrógeno Nitrógeno Carbono Oxígeno