La disposición plasmática de marbofloxacina tras la administración oral se ajustó mejor a un modelo mono-compartimental con eliminación de primer orden, similarmente a lo descrito por Cester y col. (1996) en perros y Albarellos y col., (2005) en gatos. Otros autores describen el mejor ajuste a un modelo bicompartimental en perros, conejos y equinos (Schneider y col., 1996, 2000; Bousquet-Melou y col., 2002), o bien utilizaron modelos no compartimentales en perros, cerdos y equinos (Petracca y col., 1993, Carretero y col., 2002; Heinen, 2002).
La marbofloxacina se absorbió lentamente, resultando en una Tmax de
entre 6,7 y 8,4 horas. Valores aun superiores (Tmax = 11,3 h) fueron
reportados en otros ensayos en terneros, aunque utilizando una dosis inferior a la nuestra (1 mg/kg) (Marbofloxacin reference book, 1999). En nuestros estudios no se demostraron diferencias estadísticamente significativas para este parámetro farmacocinético entre terneras de diferentes edades, ni tampoco entre terneras de 50 días tratadas con dosis diferentes de marbofloxacina (2 y 5 mg/kg p.v.).
De acuerdo a nuestros resultados, la absorción oral de este antimicrobiano fue un proceso más lento en bovinos que en gatos ( 2 h) y perros (2,13 h) (Albarellos y col., 2005; Lefebvre y col., 1998). Asimismo, para otras fluoroquinolonas como moxifloxacina y fleroxacina en equinos e ibafloxacina en perros, se determinaron Tmax inferiores a lo hallado por
nosotros, evidenciando una más rápida absorción de las fluoroquinolonas en especies monocavitarias (Frazier y col.; 2000; Rebuelto y col., 2000; Coulet y col., 2002; Gardner y col., 2004).
Según Baggot (2001), considerando el desarrollo anátomo-funcional del sistema digestivo de los rumiantes, puede considerarse que hasta las 4 a 8 semanas de vida la biodisponibilidad (F%) de fármacos administrados por vía oral podría compararse a la obtenida en especies monogástricas. Por su parte Brown (1996), reporta que la biodisponibilidad oral de las
fluoroquinolonas en rumiantes es, en general, menor que en otras especies, aunque declara que el mecanismo de este fenómeno no es claro. En nuestros ensayos hemos determinado una F% de 54,0 % en neonatos, 54,8 % en terneras de 10 días, 68,6 % en animales de 50 días tratados con dosis de 2 mg/kg y 69,6 % en aquellos tratados a razón de 5 mg/kg. Estos valores están por debajo de los reportados para marbofloxacina en especies monogástricas como gatos y perros (Cester y col., 1996; Albarellos y col., 2005) en las cuales se hallaron valores cercanos al 100 %.
A través de diferentes mecanismos, la presencia de alimento en el tracto digestivo puede reducir, retrasar o favorecer la absorción de un fármaco (Coulet y col., 2002). Al respecto Bertino y col. (1994) señalan que la administración de fleroxacina con un desayuno rico en grasas en seres humanos, produce una significativa reducción en el ABC y duplicación del Tmax. En contraste, la ingesta de comida no afectó la velocidad ni extensión
de la absorción de otras quinolonas como enoxaxina, lomefloxacina, ciprofloxacina o trovafloxacina (Johnson y col., 1999). Otros autores afirman que la quelación de las fluoroquinolonas a cationes di o trivalentes, puede interferir con su absorción (USP - Veterinary pharmaceutical information monographs, 2003; Martínez y col., 2006). Por tanto la menor biodisponibilidad determinada en animales neonatos y de 10 días podría deberse a un fenómeno de quelación con cationes bivalentes como el calcio, presentes en la leche. Los animales de 50 días también recibían dieta láctea, sin embargo, el volumen ingerido por día por cada animal era el mismo que para las otras edades (4 L). Si consideramos que a esta edad el desarrollo de los proventrículos es significativamente diferente, la posibilidad de quelación del fármaco se vería en teoría reducida. Asimismo, estas terneras consumían una proporción mayor de forraje en forma de heno. Según Melander (1981) un tiempo de residencia prolongado debido a la presencia de alimento en el TGI podría conducir a una mejor disolución del fármaco, resultando en una mayor biodisponibilidad, y esto es lo que podría haber sucedido en terneras de 50 días de vida. Coulet y col. (2005), también demostraron que la presencia de alimento en el TGI, redunda en mayor ABC y Cmax de ibafloxacina en gatos.
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La concentración plasmática máxima (Cmax = 0.772 g/ml) y el Area Bajo
la Curva (ABC = 18,05 h*g/ml) resultaron significativamente mayores en animales recién nacidos en comparación a los de 10 (Cmax = 0.482 g/ml ;
ABC = 12,18 h*g/ml) y 50 días de vida (dosis de 2 mg/kg) (Cmax =0.162
g/ml y ABC = 4,88 h*g/ml). Si consideramos que las fluoroquinolonas han sido asociadas con actividad bactericida concentración-dependiente (Zhanel, 2001), en neonatos los parámetros de actividad antimicrobiana como Cmax/CIM y ABC/CIM serian indicativos de mayor eficacia.
Cuando se comparó la Cmax y ABC de animales de 50 días de vida
tratados con dosis de 2 mg/kg frente a aquellos que recibieron 5 mg/kg, también fue hallada diferencia estadística (Cmax: P<0,05; ABClast: P<0,05;
ABC: P<0,01). Diversos autores remarcan que elevados valores de Cmax/CIM son necesarios para evitar la emergencia de resistencia bacteriana
(Drusano y col., 1993, Madaras-Kelly y col., 1996, Walker, 2000). Dudley (1991) por ejemplo, considera que un valor de entre 8 y 10 es necesario para obtener mejores resultados clínicos. Si consideramos los valores de CIM90 reportados por Thomas y col. (2001) para un patógeno respiratorio
de importancia clínica como Pasteurella multocida (CIM90=0,039 g/ml),
solamente la dosis de 5 mg/kg produciría una concentración suficiente para alcanzar el valor mencionado (Cmax/CIM= 14,3). Para Mannheimia
haemolytica en cambio (CIM90=0,08 g/ml; Thomas y col., 2001) con dicha
dosis se alcanzarían valores de Cmax/CIM promedio inferiores, aunque
cercanos al rango (Cmax/CIM=7,0).
Owens & Ambrose (2002) indican que, cuando no es posible alcanzar un valor de 10 en la Cmax/CIM, el ABC/CIM se convierte en el mejor indicador
de eficacia antimicrobiana. Estudios en modelos animales (basados en infecciones por Gram negativos), han mostrado que para este parámetro serían necesarios valores de al menos 100 para alcanzar la cura clínica. Utilizando los valores de CIM anteriormente mencionados para P. multocida y M. haemolytica (Thomas y col., 2001), podemos señalar que, en nuestros ensayos, únicamente la dosis de 5 mg/kg cumpliría con este requisito (ABC/CIM P. multocida = 319,0; ABC/CIM M. haemolytica=155,5). No obstante, harían falta estudios clínicos que corroboren esta afirmación.
La semi vida de eliminación (T½) no mostró diferencias estadísticas entre grupos, siendo un proceso lento (Neonatos = 17,46 h, 10 días = 17,68 h, 50 días 2 mg/kg = 18,46 h; 50 días 5 mg/kg = 14,48 h) en comparación a lo reportado en perros y gatos (10,89 y 7,15 h, respectivamente) (Frazier y col., 2000; Albarellos y col., 2005). Son escasos en la bibliografía consultada los reportes sobre estudios farmacocinéticos de fluoroquinolonas por vía oral en rumiantes (quizá debido a la escasa biodisponibilidad oral previamente demostrada en estas especies). Para marbofloxacina por ejemplo, solamente se reporta un estudio realizado en terneros pre-rumiantes con dosis de 1 mg/kg, en donde se informan semividas de eliminación más prolongadas (23,3 h) (Marbofloxacin reference book, 1999).
Si consideramos que la semivida de eliminación es un parámetro híbrido, dependiente de la capacidad de aclaramiento del organismo y del grado de distribución del fármaco (T½=0,632*Vd/Aclaramiento) (Toutain & Bousquet-Mélou, 2004), podemos ver claramente en la figura V.1 que la inexistencia de diferencias estadísticas para este parámetro podría deberse a que, tanto el aclaramiento como el volumen de distribución se han modificado en paralelo. El Tiempo Medio de Residencia (TMR) asimismo, no ha mostrado diferencias estadísticamente significativas por ser también un parámetro afectado por el aclaramiento y el volumen de distribución.
Figura V.1. Comparación entre los volúmenes de distribución (Vz/F), semividas de eliminación (T½) y Aclaramientos (Cl/F) de marbofloxacina
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V.5. FARMACOCINÉTICA DE MARBOFLOXACINA POR VÍA