La evolución de las concentraciones plasmáticas de marbofloxacina tras la administración intravenosa mostró un perfil bifásico, con una rápida caída (1 hora, aproximadamente), para luego disminuir de forma más lenta. El
171
modelo que mejor describió este comportamiento fue el bicompartimental abierto con eliminación de primer orden, mostrando todos los individuos un mejor ajuste a este modelo. Los datos publicados sobre la farmacocinética de marbofloxacina por vía intravenosa por otros autores, coinciden en señalar un comportamiento bicompartimental, tanto en caprinos (Waxman y col., 2004), bovinos (Thomas y col., 1994a), caninos (Schneider y col., 1996; Cester y col., 1996), felinos (Albarellos y col., 2005) y ovinos (Shem- Tov y col., 1997a). Por otro lado, Schneider y col. (2000) en conejos e Idowu y col. (2010) en bovinos adultos, determinaron que el modelo que describe mejor la cinética intravenosa es el tricompartimental. Teniendo en cuenta que los protocolos de extracción de muestras fueron similares, no se puede atribuir la diferencia en el modelo que mejor describe el comportamiento en cada caso a una variación en la cantidad o la distribución de puntos que caracterizan la disposición. El comportamiento bicompartimental también fue observado al estudiar otras quinolonas en bovinos, como la danofloxacina (Shem-Tov y col., 1998), enrofloxacina (Varma y col, 2003) y ofloxacina (Gaur y col., 2004).
Los niveles plasmáticos observados a los 5 minutos de la inyección de 2 mg/kg de marbofloxacina por vía intravenosa (neonatas: 2,92 0,85 g/ml, 10 días: 3,39 0,97 g/ml, 50 días: 2,39 0,31 g/ml, vacas: 3,7 0,73 g/ml) son similares a los encontrados en otras especies como caninos (Cester y col., 1996; Schneider y col., 1996) y porcinos (Petracca y col., 1993; Marbofloxacin Reference Book, 1999), así como también en bovinos (Marbofloxacin Reference Book, 1999). Los estudios realizados en caballos (Carretero y col., 2002; Marbofloxacin Reference Book, 1999) y en pollos (Tafur Garzón, 2000) muestran, a los 5 minutos post administración, concentraciones próximas a los 10 g/ml.
Tras la administración intravenosa, la marbofloxacina presenta una rápida distribución, como muestran los valores de semivida de distribución (t1/2 = 0,21 0,15 h en terneras neonatas; 0,14 0,11 h en terneras de
10 días; 0,32 0,23 h en animales de 50 días de vida y 0,23 0,08 h en vacas). Estos valores son similares a los reportados por Shojaee Aliabadi &
Lees (2002) (0,17 0,06 h) en terneros. En otras especies también se describen valores aproximados; por ejemplo, Carretero y col. (2002) en caballos hallaron t1/2 = 0,15 h y García Montijano y col. (2001) en aves
rapaces reportan t1/2 = 0,13 h. Sin embargo, presentan importantes
diferencias con los registrados en perros (t1/2 = 3,4 h) (Schneider y col.,
1996) o cabras adultas (t1/2 = 1,41 0,08 h) (Waxman y col., 2004).
En cuanto a la semivida de distribución de otras fluoroquinolonas en bovinos, se mencionan en vacas adultas valores de 0,69 0,12 h para ciprofloxacina y 0,13 0,02 h para enrofloxacina (Varma y col., 2003).
El volumen de distribución en estado estacionario (Vss) (modelo no
compartimental) en terneras de distintas edades (neonatas: 1,11 0,19 L/kg; 10 días: 1,11 0,32 L/kg; 50 días: 1,18 0,12 L/kg) podría indicar una distribución a los tejidos relativamente amplia, y es similar al reportado en otras especies como caninos (1,36 L/kg) (Schneider y col., 1996), porcinos (1,77 L/kg) (Marbofloxacin Reference Book, 1999), equinos (1,17 L/kg) (Carretero y col., 2002) y aves rapaces (1,16 L/kg) (García Montijano y col., 2000).
En el caso de las vacas, el valor hallado (Vss: 0,86 0,09 L/kg) es algo
inferior al comunicado por otros autores Thomas y col. (1994a), quienes informan un Vss de 1,16 L/kg 0,23 L/kg. No obstante, considerando los desvíos estandar de ambos trabajos puede considerarse como no significativa dicha diferencia.
En general, las fluoroquinolonas se distribuyen ampliamente en bovinos, presentando volúmenes de distribución algo más elevados que el de marbofloxacina. La danofloxacina, por ejemplo, exhibió valores de Vss de 2,04 L/kg en vacas (Shem Tov y col., 1998) y de 2,48-4,3 L/kg en terneros (Giles y col., 1991b; Apley y Upson, 1991; Friis, 1993). El Vss de la enrofloxacina en terneros fue de 2,3 L/kg (Kaartinen y col., 1997b) y en vacas adultas de 1,46 L/kg (Stegemann y col., 1997), mientras que norfloxacina presentó valores de 1,8 L/kg en terneros (Gips y Soback, 1996) y de 3,1 L/kg en vacas lactantes (Gips y Soback, 1999). Una posible explicación a estas diferencias podría encontrarse en el pka de estos fármacos, el cual es de 6,0-6,2 para el grupo carboxilo y 8,6-8,8 para la
173
amina básica, mientras que marbofloxacina tiene valores de 5,5 y 8,2, respectivamente. Esto podría significar que este último fármaco se encontraría ionizado en mayor fracción y, por tanto, tendría menor capacidad de distribución.
En nuestro estudio no se hallaron diferencias estadísticamente significativas en el Vss de terneras ni tampoco entre estas y vacas. Sin embargo, Waxman y col. (2004) reportan incidencia de la edad sobre este parámetro en cabras, con valores superiores en animales adultos en comparación a aquellos de 1, 3 o 6 semanas de vida, y atribuyen esta diferencia a la difusión del fármaco a los proventrículos en desarrollo. Una posible explicación a nuestros resultados podría encontrarse en un mecanismo compensatorio. En terneros jóvenes la albuminemia es menor a la de animales adultos (Knowles y col., 2000; Mohri y col., 2007), hasta aproximadamente los 60 días de vida, lo cual podría contribuir a una mayor distribución de marbofloxacina a esta edad. Paralelamente, debe considerarse por un lado que en animales jóvenes el desarrollo anatómico del sistema digestivo es incompleto hasta las 8 a 12 semanas de vida y que las fluoroquinolonas han demostrado capacidad de difundir pasivamente y acumularse en rumen (Gonzáles y col., 2001). Por otro lado, las diferencias en la proporción de lípidos corporales entre animales jóvenes y adultos ha sido ampliamente demostrada (Kaartinen y col., 1997b), hallándose mayor porcentaje en los últimos. Ambos factores (desarrollo anatómico del sistema de proventrículos y mayor contenido lipídico) podrían por su parte favorecer una distribución mayor de marbofloxacina a medida que los animales maduran
El aclaramiento de marbofloxacina se ha ido incrementando con la edad de los animales (neonatos: 80,85 ml/h.kg: 10 días: 97,13 ml/h.kg; 50 días: 283,5 ml/h.kg; vacas: 285,56 ml/h.kg). Como se ha mencionado con anterioridad, la eliminación de marbofloxacina se produce por una escasa biotransformación hepática (menos del 5 % de la dosis administrada) con posterior excreción vía biliar/fecal y urinaria, siendo esta última la vía preponderante en bovinos prerrumiantes (Thomas y col., 1994a; Marbofloxacin Reference Book, 1999). Considerando lo antedicho y el hecho
de que los mecanismos de filtración glomerular y de secreción tubular activa se desarrollan en uno a tres días luego del nacimiento de terneros (De Backer, 1986), era esperable que el aclaramiento plasmático de marbofloxacina fuese más lento en terneras recién nacidas. Esta diferencia pudo observarse, cuando se compararon neonatos con animales de 50 días de vida y vacas, pero no con los de 10 días de vida. Hay, por tanto, dos grupos bien diferenciados, los de hasta 10 días de vida y los de 50 días de vida en adelante. La ausencia de diferencias entre el primer grupo se puede deber a la desviación estándar que presentan los animales neonatos y que impediría observar esas diferencias estadísticas, algo que trabajando con un número mayor de elementos, se podría subsanar, ya que se aprecia la tendencia de crecimiento del aclaramiento con la edad (80,85 vs 97,13 ml/h.kg). Por otro lado la menor acidez de la orina en los animales de 10 días (pH promedio: 6,04 para neonatas y 5,87 para terneras de 10 días) podría haber influido en los procesos de reabsorción tubular considerando que ésta es pH dependiente como se ha demostrado para la mayoría de las quinolonas (Sörgel y Kinzig, 1993) y la marbofloxacina es un ácido débil con un punto isoeléctrico de 6,85 En concordancia, Waxman y col. (2004) atribuyen las diferencias observadas en el aclaramiento de marbofloxacina en cabras, al aumento en el pH urinario en animales adultos que consumían forraje y pienso. En contraste, Kamberi y col. (1999) no encontraron diferencias en la farmacocinética de ciprofloxacina en seres humanos al modificar experimentalmente el pH de la orina. Dicho resultado fue atribuido a que la secreción tubular activa contribuye en gran manera en la excreción del antimicrobiano, y que la manipulación del pH de la orina no logra alterar la eliminación del fármaco.
La endotoxemia ha demostrado provocar acidosis metabólica y reducir el pH urinario en animales febriles, siendo también causa de un aclaramiento más lento, como se reporta en perros y cabras (Salam Abdullah, A. & Baggot, J.D., 1984), equinos (Spurlock y col., 1985) y terneros (Ismail & El-Kattann, 2007) entre otras especies.
En nuestro segundo grupo (animales 50 días de vida en adelante) La inexistencia de diferencias estadísticas entre los aclaramientos plasmáticos
175
(media aritmética: 283,5 ml/h.kg y 285,56 ml/h.kg, respectivamente), puede reflejar, por un lado, la madurez de los mecanismos de excreción renal de las terneras a dicha edad, y por otro la influencia de la dieta en el pH urinario. En estos grupos el consumo de dieta vegetal redunda en la producción de orina alcalina (pH orina promedio: 7,81 y 8,43 en 50 días y vacas, respectivamente), en la cual marbofloxacina es pobremente reabsorbida debido a la ionización que experimenta. Esto explicaría también la mayor capacidad de aclaramiento en estos grupos en comparación a neonatos y 10 días.
La diferencia que se observa en el aclaramiento plasmático entre edades, redunda en una diferencia en los valores de área bajo la curva de las concentraciones plasmáticas frente al tiempo (ABC). Los valores reportados en neonatos y 10 días (27,63 ± 14,23 y 19,98 ± 3,96 g·h/ml, respectivamente), coinciden con los descritos por otros autores en terneros prerrumiantes (15,7 g·h/ml) (Marbofloxacin Reference Book, 1999) y comparables a los hallados en especies carnívoras como caninos (ABC = 20,95 g·h/ml) y gatos (ABC = 16,35 g·h/ml), u omnívoras como porcinos (ABC = 11,69 g·h/ml) y).
Por su parte, los datos obtenidos en animales de 50 días (7,12 g·h/ml) y adultos (7,04 g·h/ml) coinciden con los descritos en animales adultos de especies herbívoras: en cabras Waxman y col. (2004) determinaron un ABC = 8,44 1,42 g·h/ml, en vacas Thomas y col. (1994a) hallaron un ABC = 7,73 g·h/ml, y en equinos se reportó un ABC = 8,26 g·h/ml (Marbofloxacin Reference Book, 1999).
Consecuentemente, la diferente capacidad de eliminación entre jóvenes y adultos, también se ve reflejada en el tiempo medio de residencia (MRT), observándose, en neonatos y 10 días, un MRT mucho mayor (MRT= 11,38 ± 2,82 h y 9,09 ± 1,47 h, respectivamente) al registrado en animales de 50 días (MRT = 3,44 ± 0,51h) y adultos (2,71 ± 0,19 h).
Los niveles plasmáticos de marbofloxacina en la fase de eliminación, disminuyen más rápidamente en vacas (t1/2 = 2,28 ± 0,25 h) y terneras de
50 días de vida (t1/2 = 3,21 ± 0,57 h) que en el resto de los grupos (t1/2
en neonatas = 12,22 ± 4,82 h; t1/2 en 10 días= 8,96 ± 2,03 h). La
semivida terminal expresa la relación total del proceso de eliminación del fármaco durante la fase terminal, y depende no sólo del aclaramiento, sino también de la extensión de la distribución del fármaco, como se aprecia en la fórmula: (t1/2 = 0.632.Vd/Cl) (Toutain & Bousquet-Mélou, 2004).
Considerando esta ecuación, se puede suponer que, al no existir diferencias en el Vd entre animales de distintas edades, el menor aclaramiento es el principal responsable de la mayor semivida de eliminación en los mencionados grupos. Kaartinen y col. (1997) tampoco encontraron diferencias significativas para este parámetro al administrar enrofloxacina en terneros de un día o una semana de vida. Estos autores atribuyeron esto a que, en animales neonatos, el Vd y Cl son menores, ambos parámetros posiblemente afectados por la mayor unión del fármaco a proteínas séricas, o bien por menor proporción de tejidos lipídicos en los recién nacidos.
Si comparamos la semivida de eliminación de marbofloxacina en animales adultos, podemos concluir que, de acuerdo a nuestros resultados, es un proceso más rápido en vacas (2,28 ± 0,25 h) que en cabras (7,18 ± 1,09 h) (Waxman y col., 2001), ovejas (3,96 ± 1,54 h) (Sidhu y col., 2010), gatos (7,98 ± 0,57 h) (Albarellos y col., 2005) y perros (10,89 ± 0,54 h) (Frazier y col., 2000). Cox (2007) atribuye las diferencias inter- especies observadas en la semivida de eliminación de marbofloxacina y otras fluoroquinolonas, al metabolismo particular de cada molécula, no determinando relación con el peso corporal para este parámetro, aunque si halló correlación positiva entre el aclaramiento y el volumen de distribución con la masa corporal.
177