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• Colestanol y otros ácidos y alcoholes biliares

La alteración analítica más característica de la XCT es la elevación de los niveles de colestanol en sangre. No obstante, el colestanol también puede elevarse en algunas enfermedades hepáticas, por lo que se recomienda para el diagnóstico de la XCT la determinación de los precursores de los ácidos biliares y sus metabolitos en bilis, heces y orina (especialmente del 5β−colestan-3α,7α,12α,23,25-pentol, que se expresa en mg/mmol de creatinina)136. Así mismo, la determinación de la excreción urinaria de alcoholes biliares (que se expresa en mg de 5β−colestan-3α,7α,12α,23,25-pentol/mmol de creatinina) también puede ser útil para evaluar la efectividad terapéutica. En caso de buena respuesta al tratamiento, se produce una disminución de esta excreción urinaria136.

Pitt y colaboradores137 propusieron en el 2007 el añadir la XCT y el síndrome de Smith- Lemli-Opitz (SSLO) al panel rutinario de detección de errores innatos del metabolismo a través del análisis de orina. Los conjugados sulfato y glucurónido pueden ser analizados mediante espectrometría de masa con tandem de electrospray negativo, al ser moderadamente polares y al contener grupos cargados negativamente. En la XCT, el principal metabolito es el glucurónido colestanpentol. El procedimiento requiere una preparación de la muestra de orina muy sencilla, tiene un tiempo de análisis muy rápido y simplificaría mucho el diagnóstico de XCT y de SSLO137.

Los niveles de colestanol pueden ser normales en los portadores heterozigotos, pues persiste suficiente actividad 27-hidroxilasa8. Estos niveles no se relacionan con la mutación causante: los niveles pueden ser diferentes a pesar de presentar una misma mutación, por lo que se piensa que otros factores deben estar implicados8. También pueden estar estos niveles algo elevados (alrededor de 6, 5 µg/ml) en los padres portadores11.

Siman-Tov y colaboradores138 presentaron en el 2006 un caso de XCT en el que la administración de esteroides pudo enmascarar el diagnóstico al reducir los niveles de colestanol. Los autores plantearon como posibles causas un aumento de la actividad CYP27A1 y CYP3A4 producido por los corticoides (al afectarse procesos transcripcionales y postrancripcionales)138. Además, en la XCT existe una disminución del AQDC en la orina y en el plasma106. El ratio AQDC/ácido cólico es de 1/10. Los alcoholes biliares y sus glucurónido conjugados están aumentados en la orina y en el plasma (5β−colestan-3α,7α,12α,25-ol, 5β−colestan- 3α,7α,12α,23R,25-ol, 5β−colestan-3α,7α,12α,24R,25-ol)106.

Algunos autores recomiendan el análisis de orina en pacientes con colestasis en busca de patrones anómalos de ácidos biliares o de alcoholes biliares. La asociación de una colestasis severa, con una descenso de ácidos biliares en la orina y son una GGT sérica normal, deben hacer pensar en un error innato del metabolismo de los ácidos biliares58.

• Perfil lipídico

En los pacientes con XCT, el LDL-colesterol, el HDL-colesterol y el colesterol total están disminuidos139. La tasa de producción (TP) y la tasa catabólica fraccional (TCF) de VLDL apoB están muy aumentadas y la TP y la TCF de LDL apoB están moderadamente aumentadas. La biosíntesis de colesterol está disminuida, al estar la reserva hepática de AQDC disminuida. La elevada secreción de apoB es una respuesta al aumento de la TP de colesterol. En algunos casos, el metabolismo de los triglicéridos también está alterado139.

Además, existe una reducción de la HDL (a un tercio de lo normal), de tamaño y morfología normales. Las funciones del HDL incluyen la modulación de la captación de LDL-colesterol y la eliminación del exceso de colesterol de los tejidos periféricos. Esta reducción del HDL puede contribuir a la aterogénesis existente en estos pacientes y al excesivo depósito de esteroles en los tejidos. Los ésteres de colesterol también están reducidos, mientras que el colesterol libre y los fosfolípidos son normales. Los triglicéridos están aumentados. El ratio apolipoproteínas/colesterol está muy aumentado y el ratio ApoAI/ApoII levemente aumentado, mientras que la proporción de ApoC permanece disminuida140.

En pacientes con XCT, las concentraciones de colesterol suelen estar dentro del rango de la normalidad, o por debajo del mismo4. Para la determinación de colesterol en plasma suele emplearse el test enzimático colorimétrico. Este test puede detectar otros esteroles que no son colesterol de una manera lineal, sin que exista una interferencia competitiva con el colesterol. Esta reactividad cruzada puede interferir en el diagnóstico y en el tratamiento de algunas

dislipemias que no afectan al colesterol, como la fitosterolemia o la XCT. Por otro lado mediante este test no se pueden detectar cambios en la composición de los lípidos plasmáticos tras administrar una alimentación rica en fitosteroles. Moghadasian y colaboradores141 propusieron el empleo de métodos alternativos para diferenciar entre colesterol y esteroles que no sean colesterol, como la cromatografía de gas, a la espera de desarrollar una reacción enzimática más específica.

En sujetos sanos, la relación entre colestanol y colesterol es de aproximadamente 0,02. En los pacientes con XCT, esta relación puede estar aumentada hasta 30 veces142.

• Excreción urinaria de ácido mevalónico como indicador de síntesis de colesterol La conversión de 3β−hidroxi-3β−metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) en ácido mevalónico, regulada por la HMG-CoA reductasa es el paso limitante de la síntesis de colesterol. Lindenthal y colaboradores143 investigaron en 1996 sobre la excreción urinaria de ácido mevalónico como indicador de la síntesis de colesterol. No existen diferencias en la tasa de excreción de ácido mevalónico entre voluntarios normolipémicos y pacientes con hipercolesterolemia. Por el contrario, sí existe un aumento (entre 1,6 y 1,9 veces mayor) de excreción urinaria diaria de ácido mevalónico en los pacientes con XCT. Esta diferencia probablemente se deba a la reducción del feedback inhibitorio de la 7α−hidroxilasa y por lo tanto a la consiguiente inhibición de la HMG-CoA reductasa en el hígado. Los alcoholes biliares formados en este paciente no inhiben las enzimas clave de la síntesis de ácidos biliares y de colesterol143.

La correlación entre la excreción urinaria de ácido mevalónico y la síntesis de colesterol es bastante constante, independientemente del sexo y de la presencia o no de hipercolesterolemia. A la hora de la interpretación de los resultados, conviene tener en cuenta que existe un leve aumento de la excreción de ácido mevalónico por la noche con respecto al día. La pravastatina disminuye la excreción de 24 horas de ácido mevalónico, mientras que la colestiramina la aumenta. El ratio ácido mevalónico/creatinina realizado sobre muestras de orina de la mañana también proporciona datos valorables sobre la síntesis de colesterol (en lugar de en la orina de 24h). Tanto la simvastatina como la lovastatina disminuyen el ratio ácido mevalónico/creatinina. No se objetivaron grandes cambios en el ratio entre las diferentes dosis de estatinas empleadas (10, 20 y 40mg respectivamente). La cuantificación de ácido mevalónico en orina es más sencilla que en suero. La determinación de ácido mevalónico es una medida independiente de la ingesta de colesterol143.

• Líquido cefalo-raquídeo

El LCR suele tener una glucosa y unas células normales, pero en algunos pacientes se objetiva un leve aumento de las proteínas. También en ocasiones se puede detectar colesterol y colestanol en el LCR. La presión de apertura suele ser normal130.

Wakamatsu y colaboradores80 encontraron en 1999 un aumento de los niveles de colestanol en suero y un descenso del ácido vanilmandélico en LCR en 3 pacientes con XCT, valores que mejoraron con la administración de AQDC.

En 1987, Salen y cols144 describieron un aumento de apolipoproteina B en LCR de los pacientes con XCT. Este hallazgo indica una disrupción de la barrera hemato-encefálica (BHE). Además, la presencia de colestanol en el sistema nervioso (tejido cerebral y LCR) también sugiere una alteración de la BHE, puesto que ni el colestanol ni la apolipoproteína son sintetizados en el sistema nervioso.

• Metabolismo óseo

En 8 pacientes con XCT, los niveles de calcio, fósforo y fosfatasa alcalina en el plasma fueron normales. La excreción urinaria de calcio y fósforo estaba aumentada en 2 de los pacientes. La hidroxiprolina urinaria y los metabolitos de la vitamina D (1,25-(OH)2-D y 25-OH-

D) estaban en el rango de la normalidad. La absorción intestinal de radiocalcio y la densidad total ósea por el contrario estaban reducidas. Tras el tratamiento con AQDC los autores objetivaron una leve mejoría de la densidad mineral ósea. Plantearon como posible hipótesis la alteración en la composición y cantidad de ácidos biliares como causa de una alteración en el transporte intestinal de calcio (una malabsorción de calcio). Para compensar la homeostasis, se produciría una resorción ósea y como tal una osteoporosis145.