What has the study of learning shown us?

La probabilidad de embarazo de una pareja que se somete a TRA debería ser estimada de la manera más precisa posible antes del inicio del tratamiento. Gran cantidad de estudios han evaluado las posibles variables que afectan los resultados de estas técnicas teniendo en cuenta estos factores de forma individual (10-11,18,40,43- 48). Sin embargo, estas variables deben ser tenidas en cuenta en conjunto como factores predictores de embarazo en un ciclo de tratamiento dado. Fue por esa razón por la que se crearon modelos para predecir la probabilidad de embarazo los cuales han intentado incluir todos los factores relevantes (50-55, 63).

Se realizó una búsqueda de las publicaciones en Medline con los términos MeSH : ¨Fertlization in vitro¨ [Mesh] AND ¨regression analysis¨ [Mesh]; ¨Fertlization in vitro¨ [Mesh] AND ¨logistic models¨ [Mesh]. Se encontraron 115 publicaciones referenciadas, utilizando los límites English, Humans y artículos publicados desde enero 1 de 1994 ya que desde esa fecha empezaron a salir publicaciones que incluían la técnica del ICSI como tratamiento del factor masculino. De estos artículos se revisaron todos los títulos y se excluyeron aquellas publicaciones que no correspondían a la pregunta de investigación del presente trabajo para un total de 8 artículos revisados, los cuales están detallados en la Tabla 4. Desde 1994 hasta 2002 el diseño de la mayoría de los artículos de pronóstico en ART publicados era de cohorte retrospectiva o prospectiva en las cuales se analizaban las variables asociadas

con embarazo en pacientes sometidas a TRA a través de modelos de regresión logística, sin que se tratara de modelos de predicción (43, 64-67).

Tabla 4. Características de los estudios revisados de regresión logística y modelos de predicción en pacientes sometidas a TRA

Estudio Año Población de estudio Tamaño de muestra Diseño del estudio Variables incluidas en el modelo final Área bajo la curva ROC S E VPP VPN Embarazo Sí Embarazo No Stolwijk y col (50) ₁₉₉₆ Pacientes tratadas con FIV > 3 años de infertilidad 88 516 Cohorte retrospectiva, regresión logística Paridad, ovocitos fertilizados, #ET, GI/GII 0.67 - - - - Wheeler y

col (51) _{1998 sometidas a} Pacientes FIV 135 313 Cohorte retrospectiva, Modelo de predicción Edad, calidad embrionaria, #ET - - - - - Hunault y col (52) 2002 Primer ciclo FIV, transferencia electiva de máximo dos embriones 170 472 Cohorte retrospectiva, Modelo de predicción Número ovocitos recuperados, morfología embrionaria 0.68 - - - - Verberg y col (53) 2008 Transferencia selectiva de un solo embrión 42 110 Cohorte prospectiva, Modelo de predicción IMC, dosis gonadotropinas, # ovocitos recuperados, embriones GI/GII disponibles 0. 68 37% 90% - - Carrera y col (54) 2007 Infertilidad primaria, mujeres ≤ 38 años 46 56 Cohorte prospectiva, Modelo de predicción Conteo de folículos astrales, edad, estradiol día 4 0. 83 - - 69% 80%

Tabla 4. Características de los estudios revisados de regresión logística y modelos de predicción en pacientes sometidas a TRA

Estudio Año Población de estudio Tamaño de muestra Diseño del estudio Variables incluidas en el modelo final Área bajo la curva ROC S E VPP VPN Embarazo Sí Embarazo No Ottosen y col (55) 2007 Transferencia selectiva de dos embriones 584 1091 Cohorte prospectiva, Modelo de predicción Calidad embrionaria, FSH basal, edad 0. 64 80% 41% 41.8% 78.8% Minaretzis

y col (64) _{1998 sometidas a} Pacientes TRA 164 380 Cohorte retrospectiva, modelo de predicción Edad, endometriosis, #ET GI/GII - - - - - Thurin y col (65) 2005 Mujeres < 36 años aleatorizadas para transferencia de 1 o 2 embriones 143 377 Controlado aleatorizado, regresión logística Primer ciclo, FIV, FSH/ovocito recuperado - - - - -

S: sensibilidad ET: embriones transferidos E: especificidad Emb: embarazo

VPP: valor predictivo positivo IMC: Índice de masa corporal

Templeton y col. (43) realizaron un estudio de las pacientes a quienes se les realizó FIV incluidas en la base de datos de HFEA (Human Fertilisation and Embriology Authority) del Reino Unido, desde agosto de 1991 hasta abril de 1994, para identificar los factores que se relacionan con el resultado del tratamiento. En total se analizaron retrospectivamente 36.961 ciclos de ART. En este estudio midieron la tasa de nacidos vivos por ciclo iniciado y evaluaron las siguientes variables: edad materna, duración de la infertilidad, indicación médica del IVF, número de embarazos previos y antecedente de otros ciclos de FIV. La tasa de embarazo por ciclo iniciado fue de 13.9%. La mayor tasa de nacidos vivos fue en el grupo de edad entre 25-30 años. En todas las mujeres mayores de 30 años el uso de óvulos donados fue asociado con una tasa significativa mayor de embarazo que en las mujeres con sus propios óvulos, aunque hubo una tendencia negativa de la tasa de éxito con el aumento de la edad. Después del ajuste por edad hubo una disminución significativa de la tasa de nacidos vivos con el incremento de la duración de la infertilidad (de 1 a 12 años). En este estudio al igual que en el anterior, la indicación médica para el tratamiento no tuvo un efecto significativo sobre el resultado. El antecedente de embarazo previo incrementó el éxito del tratamiento, y por el contrario esta posibilidad disminuyó con cada ciclo de IVF realizado anteriormente.

Minaretzis et al (64) en un análisis de regresión logística evaluaron 544 ciclos (164 embarazadas y 380 no embarazadas) y encontraron como variables asociadas con embarazo la edad materna, la presencia de endometriosis, la calidad embrionaria y la

utilización de semen de donante.

Thurin et al (65) hicieron un estudio en 661 mujeres menores de 36 años quienes fueron aleatorizadas para transferencia de 1 o 2 embriones. Las pacientes deberían tener al menos dos embriones de buena calidad para ser incluidas en el estudio. En el análisis multivariado realizado encontraron las siguientes variables asociadas con embarazo: primer ciclo de TRA (p=0.013), FIV como técnica de TRA (p=0.007), embrión transferido de 4 células (p=0.045) y la cantidad de gonadotropinas utilizadas por ovocito recuperado (p=0.012).

En 1996 Stolwijkl y col. (50) plantearon las limitaciones de los modelos multivariados para predecir embarazo en pacientes sometidas a TRA y propusieron un modelo de predicción de embarazo en pacientes tratadas con FIV en primer o segundo ciclo de tratamiento. Desarrollaron tres modelos de predicción en diferentes momentos del tratamiento: un modelo A en el inicio del primer tratamiento, un

modelo B durante la transferencia embrionaria de ese primer ciclo de tratamiento y un modelo C al final del primer ciclo de FIV y antes del segundo tratamiento. Los tres modelos pronósticos fueron realizados de 757 parejas del Hospital Universitario Nijmegen y fueron aplicados en el Hospital Eindhoven en 432 parejas para evaluar sus valores predictivos. Los factores predictores de embarazo que se encontraron fueron: edad materna, antecedente de embarazo previo y número de embriones transferidos y no encontraron valor predictivo en FSH basal, características del esperma, tiempo de infertilidad, número de IVF realizados previamente y transferencia embrionaria complicada o no. La predicción del modelo B fue la más

precisa (c=0.673), el 93% de los pacientes que tuvieron una probabilidad menor de 10% no alcanzaron embarazo. Los otros 2 modelos fueron menos precisos. Este estudio fue realizado entre Marzo de 1991 y enero de 1995 cuando las condiciones de cultivo embrionario eran precarias y la tasa de embarazo reportadas por los autores fue del 11.6%. Actualmente la tasa de embarazo esperada en un programa de reproducción asistida debe ser mínimo del 35%.

Preocupados por la alta tasa de embarazo múltiple en pacientes sometidas a TRA, Wheeler et al (51) propusieron un modelo de predicción de embarazo para calcular el número óptimo de embriones a transferir con el fin de obtener las mejores tasas de embarazo pero al mismo tiempo reducir la probabilidad de presentación de embarazo múltiple. Los autores analizaron retrospectivamente la base de datos de 448 ciclos de FIV; en esa época (entre Mayo de 1988 y Diciembre de 1993) transferían entre uno y 10 embriones dadas las malas condiciones de cultivo embrionario existentes, y no se había reportados la técnica de ICSI como tratamiento para la infertilidad de causa masculina. Las tasas de embarazo reportadas fueron de 30.1%. La decisión del número de embriones a transferir la tomaba la pareja el día de la transferencia embrionaria. Para el modelo final se incluyeron las siguientes variables: edad de la mujer, calidad de los embriones transferidos y número de embriones transferidos. Para el total de los 448 ciclos analizados el modelo predijo 313.003 ciclos de no embarazo y se observaron 313, para embarazo único predijo 69.14 y se observaron 69, embarazo gemelar predijo 42.275 y se observaron 42 y para embarazo de trillizos predijo 23.582 y se observaron 24. Este modelo de predicción no fue validado en la

población de estudio, ni se calculó área bajo la curva ROC, sensibilidad, especificidad ni valores predictivos.

Con el mejoramiento de las técnicas de cultivo embrionario y el afán de las clínicas de fertilidad por obtener resultados positivos - definido por embarazo y no por un bebé sano en la casa- las tasas de embarazo múltiple han sido una de las principales complicaciones de estos tratamientos (1). Esto se debe a que en las TRA rutinariamente se transfiere más de un embrión. Vilska et al (66) propusieron en 1999 la transferencia electiva de un solo embrión, política que ha sido adaptada en los países Bálticos desde entonces. La pregunta importante para contestar es cómo se define cuál es el mejor embrión para transferir y los modelos de predicción se han utilizado para ello (50-55). La primera publicación de un modelo de predicción completo en reproducción asistida fue hecha por Hunault et al en el año 2002 (52). Este artículo fue la base para la realización de modelos de predicción de embarazo en pacientes tratadas con TRA.

Hunault y col (52) analizaron retrospectivamente una base de datos de 642 ciclos de FIV realizados entre diciembre de 1993 y diciembre de 1998 en un centro de fertilidad en Rotterdam. Las pacientes incluidas en el estudio fueron aquellas mujeres con por lo menos 2 embriones de buena calidad para transferir. Excluyeron pacientes con ciclos de ICSI, donación de ovocitos o embriones criopreservados y posteriormente descongelados. Los autores hicieron dos modelos de predicción: uno para predecir las probabilidades de embarazo y otro para predecir la probabilidad de ocurrencia de embarazo múltiple. Aquellas variables que resultaron estar asociadas

con embarazo en el análisis bivariado (punto de corte de p <0.10) fueron incluidas en el modelo de regresión logística usando el método backward. Las variables seleccionadas en el modelo bivariado fueron la edad de la mujer, la cuenta total de espermatozoides, el número de folículos pre-ovulatorios, el número de ovocitos recuperados, el número de embriones de buena calidad candidatos para transferir y la calidad embrionaria. Las variables predictoras de embarazo en el modelo final fueron el número de ovocitos recuperados OR: 1.03 IC 95% [0.99-1.05] y la calidad de los embriones transferidos – medida por división celular e integridad de las blastómeras- OR: 1.56 IC 95% [1.16-2.11]. Se observó interacción significativa entre el día de la transferencia y la morfología embrionaria. Esta interacción fue inicialmente incluida en el modelo pero retirada en el modelo final ya que su inclusión no modificó el poder del modelo. La capacidad predictiva del modelo fue medida con la curva ROC, observándose un área bajo la curva de 0.68. Los autores no validaron este modelo de predicción.

En un estudio reportado por Verberg y col (53) los investigadores realizaron un modelo de regresión logística con el fin de evaluar los factores predictores de embarazo en pacientes menores de 38 años, con inducción de ovulación con dosis bajas de gonadotropinas y a quienes se les transfirió de manera selectiva un solo embrión. La tasa de embarazo reportada por transferencia de un solo embrión fue de 28% (42 pacientes). Se realizó un modelo de regresión logística por la técnica backward de eliminación de variables encontrándose las siguientes variables predictoras de embarazo (p< 0.15): el IMC (OR: 0.89 IC 95% [0.76-1.03], la dosis total de gonadotropinas aplicadas (OR: 0.92 IC 95% [0.83-1.03], el número de

ovocitos recuperados (OR: 0.93 IC 95% [0.85-1.01] y la calidad embrionaria (OR: 2.18 IC 95% [0.93-5.09]. El número de 42 pacientes embarazadas sólo permitiría incluir 3 variables en el modelo final (incluido el intercepto). La capacidad predictiva del modelo fue medida con la curva ROC, observándose un área bajo la curva de 0.68. La sensibilidad del modelo (proporción de mujeres predichas por el modelo como embarazadas y que sí se embarazaron) fue del 37%. La especificidad del modelo (proporción de mujeres predichas por el modelo como no embarazadas y que no se embarazaron) fue del 90%. Los autores realizaron la validación interna del modelo con la técnica de bootstrapping, tomando 200 sub-muestras y recalculando la capacidad predictiva del modelo con área bajo la curva ROC que dio como resultado 0.60.

Carrera-Rotllan J. y col. (54) diseñaron un modelo de predicción para calcular la probabilidad de embarazo el día cuatro de estimulación ovárica para un ciclo de FIV. Los factores valorados en este estudio prospectivo fueron el conteo de folículos antrales, los niveles de estradiol realizados el día 4 del ciclo, la FSH basal y la edad de la mujer. Luego de la aspiración folicular se evaluó la calidad y cantidad de óvulos y embriones y la tasa de embarazo. El estudio fue realizado en España y en total se incluyeron 110 pacientes con infertilidad primaria debido a factor tubárico. En total se obtuvieron 42 embarazos (38.2%). Los factores que se encontraron con mayor valor predictivo fueron el conteo de folículos antrales (p<0.001), el valor basal de FSH (p<0.001), las concentraciones de estradiol (p<0.001) y la edad de la mujer (p<0.001). El análisis de regresión logística demostró que la capacidad del modelo

para predecir embarazo fue del 75%, con un valor predictivo positivo de 69% y un valor predictivo negativo de 80%. No hubo validación del modelo de predicción.

Ottosen et al (55) interesados también en las variables predictoras de embarazo en pacientes a quienes se les transfería selectivamente dos embriones analizaron retrospectivamente una base de datos de una clínica de fertilidad pública en Dinamarca. Se habían realizado 3541 ciclos de transferencias embrionarias entre el año 2000 y 2003; de estos ciclos fueron 644 ciclos de transferencia de embriones criopreservados y descongelados, 704 ciclos de transferencia electiva de un solo embrión y 2193 ciclos de transferencia electiva de dos embriones. Tanto los ciclos de embriones congelados como de transferencia electiva de un solo embrión fueron excluidos del análisis, quedando un total 2193 ciclos para el análisis. La tasa de embarazo reportada para aquellos ciclos con transferencia electiva de dos embriones fue del 35.6%. Se definió embarazo como presencia de saco gestacional intrauterino visible por ecografía con embrión vivo a la semana 5 desde la transferencia embrionaria. De los 2913 ciclos elegibles hubo 518 ciclos con datos faltantes por lo que fueron excluidos del análisis. Las variables que resultaron estar asociadas con embarazo en el análisis bivariado (punto de corte de p <0.05) fueron las variables incluidas en el modelo de regresión logística usando el método backward. Las variables seleccionadas en el modelo bivariado fueron la edad de la mujer, el índice de masa corporal (IMC), el nivel basal de FSH, la indicación para el tratamiento, el número de ovocitos recuperados, la tasa de fertilización y la calidad de los embriones embriones transferidos. Las variables predictoras de embarazo en el modelo final fueron la edad de la mujer (p=0.000), el nivel basal de FSH (p=0.024), y la calidad de

los embriones transferidos (p=0.000). La capacidad predictiva del modelo fue medida con la curva ROC, observándose un área bajo la curva de 0.6421. La sensibilidad del modelo (proporción de mujeres predichas por el modelo como embarazadas y que sí se embarazaron) fue del 80%. La especificidad del modelo (proporción de mujeres predichas por el modelo como no embarazadas y que no se embarazaron) fue del 41.8%. El valor predictivo negativo del modelo fue de 78.8%. El problema de este estudio es que se trató de un análisis secundario de una base de datos, la cual podría tener información no tan precisa.

Estos son los estudios que han tratado de desarrollar un modelo de predicción en pacientes sometidas a ART. La mayoría de estas publicaciones solo realizó un modelo de regresión logística y no un modelo de predicción (50,65) o fueron un análisis secundario de base de datos (51,52,64). Hay solo tres estudios en los cuales se realizó un modelo de predicción utilizando una cohorte prospectiva (53,54,55). De estas publicaciones 2 estudios (53,55) fueron para predecir probabilidad de embarazo en pacientes sometidas a transferencia selectiva de uno o dos embriones, y en la publicación de Carrera et al (54) el modelo realizado predecía la respuesta a la inducción de la ovulación principalmente.

En Latinoamérica, a pesar de que existe un registro global con los resultados de casi el 90% de los centros de fertilidad (1), no se han realizado modelos de predicción que ayuden a las parejas a tomar decisiones con respecto a si hacer o no tratamiento, dadas sus características particulares reales.

CAPÍTULO 3. OBJETIVOS