El diagnóstico de la EM es fundamentalmente clínico, basado en síntomas y signos de afectación del SNC, que afectan diversos territorios, y espaciados en el tiempo (lo que se denomina diseminación espacial y temporal), siempre que hayan sido excluidas causas alternativas.
No existe, en el momento actual, ninguna prueba patognomónica de la enfermedad. Hay numerosas enfermedades, localizadas o sistémicas, que afectan al SNC, tanto clínica como radiológicamente similares a la EM: infecciosas, autoinmunes, metabólicas, degenerativas que plantean un diagnostico diferencial, a veces complejo, y para lo cual necesitamos ayuda de pruebas complementarias inmunológicas, microbiológicas y bioquímicas, para descartar metabolopatías, infecciones y otras enfermedades autoinmunes.
Existen pruebas paraclínicas esenciales para hacer el diagnostico más certero, precoz y preciso. Estas herramientas son el estudio del LCR, la RM cerebral y medular, y los potenciales evocados.
1.5.1 Resonancia magnética:
La sensibilidad de la RM en la detección de las placas de desmielinización es de alrededor del 95%. Sin embargo su eficacia está limitada por su inespecificidad, debido a que a veces no distingue entre lesiones por isquemia, edema, inflamación o desmielinización. A pesar de ello, las imágenes de RM permiten evaluar la actividad de la enfermedad, su evolución clínica, la respuesta a tratamiento y el grado de discapacidad del paciente.
1.5.2 Potenciales evocados:
Los potenciales evocados se utilizan para evaluar la conductividad de los impulsos eléctricos en el SNC tras la estimulación de un órgano sensitivo o sensorial periférico. Estas señales se bloquean o se retardan cuando circulan a través de fibras desmielinizadas, de manera que los potenciales evocados recogidos en esta zona pueden encontrarse atenuados, ausentes o retrasados. Los potenciales
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evocados tampoco son específicos pero su utilidad se debe a que permite la detección y determinación de las lesiones en el SNC que no se manifiestan clínicamente.
1.5.3- Estudio de LCR
El hallazgo fundamental en el LCR de los pacientes con EM es la detección de síntesis intratecal de IgG que se presenta en el 96% de los pacientes. La síntesis de IgG dentro del SNC se puede estudiar por métodos cualitativos o cuantitativos. Los métodos cuantitativos se basan en la determinación de una serie de índices Los más utilizados en la práctica clínica son el índice cuantitativo de Tourtellote [59] y los índices semicuantitativos de Reiber[60] y de Tibbling[61]. Todos ellos tienen en cuenta la función de la barrera hematoencefálica al introducir en su fórmula el cociente de albúmina LCR/suero que debe ser menor de 0.7 en individuos sanos. El más sencillo es el índice de IgG cuya fórmula es:
(IgGLCR/IgGsuero)/(AlbúminaLCR/Albúminasuero)
Los valores normales se sitúan entre 0.3-0.7. Por encima de 0.7 indican síntesis intratecal de IgG. La albúmina es una proteína que se sintetiza exclusivamente en el hígado y que sirve como indicador de la integridad de la barrera hematoencefálica (BHE). Si aumenta la IgG del LCR por difusión desde la sangre, también lo haría la albúmina permaneciendo el cociente dentro de unos límites normales, entre 0.3- 0.7. Si en cambio, se produce una síntesis de IgG dentro del SNC tendremos niveles aumentados de IgG en LCR pero no de albúmina de manera que se produce un aumento del cociente por encima de 0.7.
Los métodos cualitativos son los más sensibles y se basan en la detección de bandas oligoclonales de IgG en el LCR de los pacientes. Sin embargo, al igual que el resto de pruebas complementarias no es patognomónico de la enfermedad. Además de en la EM, también podemos encontrarnos con un patrón de bandas positivo en algunas infecciones del SNC.
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1.5.4 Criterios diagnósticos:
A lo largo de los años, ha habido diferentes propuestas de criterios diagnósticos para la EM. Los más utilizados fueron los establecidos por Poser et al (1983). Ante las evidencias crecientes de la importancia de iniciar un tratamiento temprano, un comité presidido por McDonald propuso nuevos criterios diagnósticos en el año 2000. Actualmente se utiliza la revisión de los criterios diagnósticos de McDonald 2010.[62] Se basan en la diseminación en espacio y en el tiempo de las lesiones, valoradas mediante la aparición de brotes o por RM. Esto último ha acelerado el diagnóstico de la enfermedad. La diseminación en el espacio se puede demostrar con la presencia de al menos dos lesiones en T2 en los territorios considerados característicos de la EM (yuxtacortical, periventricular, infratentorial y medular). La diseminación en el tiempo se demuestra por la aparición de una nueva lesión en T2 y/o una lesión captantes de gadolinio en comparación con una resonancia previa o por la presencia simultanea en RM de lesiones captantes y no captantes.
Los últimos criterios de McDonald dan una menor importancia al análisis de LCR, sin embargo, esta prueba sigue siendo de gran utilidad para el diagnóstico de la EM y la única herramienta para evidenciar el origen inflamatorio de la enfermedad. Es muy útil para diferenciarla EM de neuromielitis óptica y como factor de pronóstico de síndrome neurológico aislado, en muchos casos tiene un valor predictivo mayor que la RM.
1.6 NEUROPATOLOGÍA:
La esclerosis múltiple se caracteriza por la aparición de lesiones focales que se denominan placas, en la sustancia blanca y en las zonas corticales y subcorticales de la sustancia gris, en las que hay una pérdida de mielina (desmielinización) con preservación relativa de los axones, con un grado variable de daño axonal. [63-65]
1.6.1 Desmielinización en la sustancia blanca:
Las lesiones en la sustancia blanca suelen ser múltiples y se localizan en diferentes zonas del SNC, son perivenulares y se localizan más frecuentemente en zona periventricular, nervio óptico y médula espinal. Su tamaño es variable, en general
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suele ser inferior a 1,5 cm de diámetro, y a veces suelen coalescer formando placas de mayor tamaño. [66]
Las lesiones desmielinizantes se pueden clasificar en activas, crónicas activas/inactivas y lesiones en remielinización o placas en “sombra”, que se hallan en diferentes estadios evolutivos. [67]
Las lesiones activas se caracterizan por un importante infiltrado inflamatorio, en el que están presentes linfocitos T, linfocitos B, anticuerpos y macrófagos/microglía activada. En ellas aparecen restos de mielina, producto de la digestión por parte de macrófagos. [68]La lesión aguda presenta bordes mal definidos.
Le lesión crónica se caracteriza por tener poca actividad inflamatoria y márgenes definidos. En estas lesiones hay una gran pérdida de vainas de mielina y de oligodendrocitos, mostrándose axones desmielinizados, en ocasiones degenerados. Además la crónicas activas se caracterizan por la presencia de microglía activada en el borde de la lesión.[69]
En algunos casos se detecta remielinización parcial, observándose la existencia de oligodendrocitos o de sus prolongaciones y de axones finamente mielinizados. Esto sucede en las placas en sombra.[70]
1.6.2. Lesiones en la sustancia gris:
La patología de la sustancia gris comenzó a tenerse en cuanta desde la última década, debido a que las técnicas inmunohistoquímicas utilizadas anteriormente subestimaban la extensión de las lesiones en la sustancia gris. Ahora se sabe que el volumen de desmielinización puede superar incluso al de la sustancia blanca.[67] Las lesiones neocorticales se pueden clasificar en tres tipos dependiendo de su localización y extensión: lesiones tipo I o leucocorticales que abarcan tanto la sustancia blanca como la sustancia gris; lesiones tipo II o intracorticales, que son lesiones que se encuentran dentro de la sustancia gris, y las lesiones tipo III o subpiales que se extiende desde la pía hasta distintas zonas de las de las láminas corticales.[71] La mayoría de las lesiones corticales en pacientes con EM son subpiales.[72] En comparación con las lesiones activas de la sustancia blanca, las
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lesiones en la corteza contienen relativamente un número menor de células inflamatorias.[73] Esto puede reflejar el estado crónico de las lesiones, porque en biopsias de pacientes en estadios tempranos de la enfermedad, el número de células del sistema inmune es más abundante. Las lesiones corticales se asocian con inflamación en la leptomeninges, que pueden ser difusa u organizada formando folículos linfoides ectópicos.[74] Las lesiones corticales se asocian con mayor gravedad y mortalidad.[75]
1.6.3 Sustancia blanca y gris aparentemente normal
El estudio de la sustancia blanca y gris aparentemente normal ha mostrado que también hay cambios tanto celulares como moleculares sugiriendo que hay déficits en el transporte axonal. A menudo, se encuentran cambios en los nódulos de Ranvier, y disfunción axonal. El daño neuronal en estas zonas es independiente de la desmielinización local.[76, 77] Los análisis realizados hasta ahora sugieren que la disfunción axonal se debe a un mayor estrés oxidativo y activación de la microglía. [78]