Los métodos teóricos deben traducirse en programas informáticos capaces de producir resultados. De entre los múltiples programas de cálculo y visualización en química cuántica existentes, se han utilizado los siguientes:
- Gaussian 03 Rev. C02354: conjunto de programas de análisis de estructura electrónica molecular capaz de predecir energías, geometrías y espectros vibracionales de sistemas moleculares, así como otras magnitudes derivadas de éstas. Incluye algunos métodos semiempíricos, todos los métodos ab initio comunes y diversos funcionales DFT híbridos. Con este programa se pueden localizar geometrías de especies estables y estados de transición sobre la Superficie de Energía Potencial y permite realizar cálculos de frecuencias vibracionales, termoquímicos, orbitales moleculares, cargas atómicas y momentos multipolares, entre otros. La capacidad del programa se extiende tanto a cálculos sobre sistemas en fase gas como en disolución y sobre estados fundamentales y excitados.
- TopMod355: paquete de programas desarrollado por S. Noury, X. Krokidis, F. Fuster y B. Silvi que permite el cálculo de la Función de Localización Electrónica sobre una geometría molecular determinada. Realiza integraciones de la densidad electrónica sobre el espacio molecular y es capaz de localizar las distintas cuencas (core y valencia), asignándoles los centros atómicos correspondientes y su orden sináptico.
- Mopac 97: paquete de programas de análisis de estructura electrónica molecular a través de cálculos semiempíricos. Incluye los métodos MNDO, MINDO/3, AM1 y PM3. También es capaz de realizar cálculos de frecuencias vibracionales y termoquímicos sobre sistemas moleculares iónicos y radicalarios.
- GaussView 3.09356: programa de visualización de los ficheros de entrada y salida de Gaussian 03. Permite un análisis gráfico de los resultados obtenidos con dicho programa. Es capaz de visualizar estructuras moleculares, orbitales moleculares, superficies de densidad electrónica, superficies de potencial electrostático y animaciones de los modos normales de vibración. Incorpora un modelizador molecular tridimensional muy potente.
- Molden OpenGL 3.6357: interfaz gráfico capaz de leer y escribir ficheros
formateados para distintos programas de cálculo mecanocuántico. Es capaz de visualizar estructuras moleculares, orbitales moleculares, densidad electrónica y molecular (excepto la densidad atómica), así como de animar vías de reacción y vibraciones moleculares. Su editor de Matriz-Z incorporado, permite un control total sobre la geometría en la que se trabaja.
- Molekel OpenGL 4.3358: programa de visualización de geometrías moleculares capaz de leer y escribir ficheros formateados para distintos programas de cálculo mecanocuántico. Es capaz de visualizar estructuras moleculares, orbitales moleculares y densidad electrónica y molecular. Es capaz de leer los ficheros de salida del paquete de programas TopMod para la visualización de las distintas cuencas moleculares.
Los objetivos del grupo de investigación en química orgánica teórica dirigido por el Dr. Luis R. Domingo en el que se ha desarrollado la presente tesis doctoral son realmente amplios y abarcan el estudio del mecanismo de numerosos procesos y sistemas químicos: reacciones de cicloadición (con especial énfasis en las reacciones de Diels-Alder y las cicloadiciones 1,3-dipolares), reconocimiento molecular, reacciones dominó, reacciones bioorgánicas, reacciones fotoquímicas, análisis de estados excitados, índices de reactividad definidos dentro de la DFT, ... La química cuántica emplea diversas herramientas para obtener generalizaciones y reglas de comportamiento de los sistemas moleculares que estudia. Este análisis se realiza empleando una metodología que comprende diversas etapas y se presenta en las siguientes líneas.
Una vez delimitado el objeto del estudio, se realiza una propuesta mecanística en la que se debe establecer un modelo de trabajo sobre el que operar para lograr la posterior aplicación de las conclusiones obtenidas sobre el sistema original. Para la construcción de dicho modelo y su introducción en un ordenador se emplean las interfaces gráficas y los editores de matrices (cartesianas o Z) de los programas Molden y GaussView.
La construcción de dicho modelo se hace en base a cierta “intuición química”359, pero la conformación del sistema sobre el que se trabajará, así como las distancias y ángulos, muchas veces se encuentran alejados de las geometrías de los puntos estacionarios que buscamos. En una primera aproximación, se realiza una optimización geométrica de las coordenadas nucleares empleando los métodos semiempíricos incluídos en los programas Mopac o Gaussian.
Partiendo de las coordenadas nucleares extraídas de este paso, pasamos a la obtención de geometrías y energías fiables a partir de métodos ab initio o métodos basados en la DFT. Para ello, el programa empleado es Gaussian. El método de cálculo empleado, se seleccionará en función de un compromiso entre el nivel de exactitud requerido y/o necesario para las magnitudes buscadas (energía, geometría, frecuencias
vibracionales, ...) y el tiempo de computación, habida cuenta de las limitaciones impuestas por el hardware disponible sobre el abanico de metodologías (fundamentalmente espacio de disco y memoria principal necesarios).
Como hemos podido verificar a lo largo de la experiencia de nuestro grupo de investigación, los métodos híbridos DFT como el B3LYP281,360 proporcionan geometrías, energías y, por tanto, barreras energéticas, que están de acuerdo con los datos experimentales361-367. Además, se empleará con el conjunto de base de valencia desdoblada 6-31G con un grupo de funciones adicionales de polarización (6-31G*)368. Por tanto, la metodología B3LYP/6-31G* será la utilizada para la optimización geométrica de los sistemas a estudio en la mayoría de casos. La elección del empleo del formalismo no restringido (UB3LYP) se realizará en aquéllos casos en los que el modelo molecular lo requiera.
Hay que señalar que, como se podrá comprobar, no se han empleado únicamente métodos basados en la DFT en los cálculos realizados en la presente tesis doctoral o en otros trabajos que hemos desarrollado. También se han utilizado métodos ab initio como HF263,369,370, MP2371-375 y MP3376-377 en optimizaciones geométricas y métodos coupled-cluster CCSD(T)378-382 y BD(T)383,384, así como multiconfiguracionales (CASSCF385-387 únicamente), en lecturas energéticas sobre geometrías optimizadas en otros métodos para lograr aumentar la exactitud de las barreras energéticas obtenidas para los mecanismos propuestos.
Tampoco nos hemos limitado al empleo del conjunto de base estándar 6-31G*. En ocasiones, se ha empleado la variante de calidad triple-Z 6-311G294,388 o conjuntos de funciones de base de Dunning296,297,389-391 (cc-pVXZ, donde X puede ser D, T, Q, ...). La adición de conjuntos de base adicionales de polarización o difusas, se ha efectuado teniendo en cuenta las características del sistema estudiado (necesidad de incluir correlación electrónica, estudio de interacciones débiles, ...).
El visionado de los resultados obtenidos a través de los métodos de cálculo en forma de estructuras moleculares se ha realizado a través de los programas GaussView y Mopac.
En todos los casos, las optimizaciones se han realizado empleando el método analítico de optimización del gradiente de Berny392, variando el procedimiento para alcanzar la autoconsistencia (EDIIS393, DIIS394, GDIIS y QC395) según el sistema tratado. Los puntos estacionarios se caracterizaron a través de cálculos de frecuencia para verificar que los estados de transición localizados tenían una y sólo una frecuencia imaginaria en la que la vibración molecular, visualizada a través de las interfaces gráficas de los programas GaussView y Mopac, se producía en la dirección de la coordenada de reacción.
Además, se trazó la coordenada de reacción intrínseca396,397 (IRC, Intrinsic Reaction Coordinate) para verificar los perfiles energéticos que conectaban cada estado de transición con los dos mínimos asociados según el mecanismo propuesto utilizando el método de integración de segundo orden de González-Schlegel variando el tamaño de paso (por defecto 0.1 amu12Bohr) según el sistema molecular en estudio.
Las estructuras electrónicas de los puntos estacionarios y la transferencia de carga entre reactivos en el estado de transición se analizaron a través del método NBO301-308 (Natural Bond Orbital) y NPA322, a través de los resultados proporcionados por el programa Gaussian. Asimismo, se realizó un análisis de la densidad electrónica basado en la ELF314-317 empleando el programa TopMod con una red cúbica con tamaño de paso inferior a 0.1 bohr. La visualización de las cuencas de interés se realizó con la ayuda del programa Molekel.
El cálculo de los índices de reactividad global definidos dentro de la DFT desarrollada por Parr, Pearson y Yang341-343, tales como el potencial químico electrónico μ, la dureza química η y la electrofília global ω, se han obtenido para los reactivos de las cicloadiciones estudiadas en base a las energías monoelectrónicas de los orbitales frontera HOMO y LUMO, εH y εL, respectivamente, extraídas de cálculos puntuales al
mismo nivel de teoría sobre su estado fundamental siguiendo la formulación propuesta343: 2 L H ε ε μ ≈ + (65)
H L ε ε η≈ − (66) η μ ω 2 2 = (56)
Las funciones de electrofília local ωk de Fukui342,350-353 condensadas sobre los átomos de los reactivos de las cicloadiciones también se han evaluado a partir de cálculos puntuales sobre el estado fundamental de las moléculas al mismo nivel de teoría empleando el método descrito en la bibliografía. Este método evalúa las funciones de Fukui empleando los coeficientes de los orbitales frontera implicados en la reacción y la matriz de solapamientos.
Las optimizaciones, frecuencias vibracionales y magnitudes termodinámicas en solvente, se han calculado siguiendo un método SCRF (Self-Consistent Reaction Field) basado en el método del contínuo polarizable (PCM, Polarizable Continuum Model) del grupo de Tomasi333,398-400 implementado en Gaussian tomando la constante dieléctrica ε del disolvente empleado en el modelo original (generalmente cloroformo, diclorometano o dimetilsulfóxido). El algoritmo por defecto para la generación de la cavidad alrededor del soluto es el modelo UAO (United Atom Model) en el que los hidrógenos quedan dentro de la cavidad asociada al átomo pesado al que están unidos, aunque en ocasiones se ha recurrido a su explicitación a través del modelo UFF.
Los cálculos de las magnitudes termodinámicas en la DFT (entalpía, entropía, energía libre de Gibbs y energía del punto cero) se han realizado empleando la formulación estadística implementada en Gaussian escalando las frecuencias vibracionales por el factor 0.96401-404 y a la presión y temperatura indicadas en el modelo original de reacción.
Por último, los cálculos para la corrección del BSSE405,406 (Basis-Set Superposition Error), se han realizado en base al modelo counterpoise incluído en Gaussian especificando la carga y multiplicidad de los monómeros de la estructura molecular, así como los átomos que los constituyen.
Los objetivos de la presente Tesis Doctoral comprenden el estudio del mecanismo de distintas reacciones de cicloadición de gran interés en síntesis orgánica, tales como la reacción de Diels-Alder, la reacción 1,3-dipolar y las cicloadiciones [4+3] y de distintos aspectos relacionadas con ellas: el efecto de la catálisis por reconocimiento molecular a través de enlaces de hidrógeno, la causa de la regio- y estereoselectividad que se observa en algunos casos, el papel que juega el catalizador, ...
Concretamente, los objetivos se pueden estructurar alrededor de los siguientes puntos:
- El estudio de las reacciones de Diels-Alder pseudo-intramoleculares nos permitirá conocer el efecto del reconocimiento molecular por puentes de hidrógeno en la aceleración de la reacción, así como el factor responsable del regio- y estereocontrol observados experimentalmente. Este análisis se realizará en el apartado ESTUDIO I.
- El estudio del mecanismo de las reacciones de cicloadición 1,3-dipolar entre N- óxidos de nitrilo y alquinilboronatos nos ayudará a comprender el orígen de su regioselectividad y el papel electrónico jugado por los alquinilboronatos en estos procesos. Los resultados de este trabajo se encuentran en ESTUDIO II. - El objetivo que perseguimos con el estudio que realizamos acerca de las
cicloadiciones 1,3-dipolares de N-óxidos de benzonitrilo electrófilamente activados es caracterizar la naturaleza birradicalaria o zwiteriónica del mecanismo de este tipo de reacción, así como racionalizar los factores que controlan la formación competitiva de oximas en estos procesos. El análisis de esta reacción constituye el apartado ESTUDIO III.
- El estudio de la aceleración de las cicloadiciones 1,3-dipolares mediante la formación de enlaces de hidrógeno nos permitirá comprender la causa del pobre
efecto catalítico producido por el proceso de reconocimiento molecular en sistemas simétricamente sustituídos. Esta investigación se presenta en ESTUDIO IV.
- Con el estudio de las cicloadiciones [4+3] de las 2-sililoxiacroleínas, pretendemos comprender el papel de los ácidos de Lewis en el mecanismo de la reacción y, de este modo, entender la competitividad en la formación de cicloaductos [4+2] y [4+3] y el orígen de su estereoselectividad endo. Los resultados de este trabajo se recogen bajo el epígrafe ESTUDIO V.
- El estudio de la formación de las imidazo[1,2-c]pirimidinas a través de adiciones intramoleculares tipo Michael nos ayudará a racionalizar el mecanismo de esta reacción de ciclación y la necesidad de una catálisis ácido/base. Este análisis constituye el apartado ESTUDIO VI.