Web 1.0, 2.0, 3.0 and beyond

Las mutaciones del gen FLCN en el riñón dan lugar al desarrollo de carcinomas renales bilaterales y multifocales, y a nivel cutáneo a hamartomas. El mecanismo por el cual la pérdida de FLCN promueve el desarrollo de lesiones benignas como son los quistes o neumotórax, pero no a neoplasias malignas es desconocido. La hipótesis para explicar el agrandamiento anómalo de los espacios aéreos alveolares y de la formación quística se basa en un disbalance entre las metaloproteasas de matrix (MMPs) y sus inhibidores endógenos (inhibidores tisulares de metaloproteasas) (126). Las interacciones célula-célula y célula-matriz son críticas en la supervivencia de las células epiteliales, y esta disrupción a menudo conlleva a la activación de la apoptosis mediada por caspasas. La actividad de la vía AMPk, necesaria para la supervivencia tisular y para el mantenimiento de las uniones intercelulares, está regulada por la fosforilación llevada a cabo por LKB1, un gen supresor de tumores asociado al 30% de los cánceres de pulmón. Además, LKB1 está implicado en el control de las uniones apicales entre las células epiteliales del bronquio. Esto justificaría la implicación del FLCN en la regulación de la señalización del AMPk de las células epiteliales alveolares y, de este modo, que una mutación que inactivase FLCN conllevaría a una disminución de las uniones intercelulares y de la supervivencia celular (90). Goncharova y cols. estudian esta hipótesis en el epitelio pulmonar de ratones e identifican FLCN como un regulador importante en la homeostasis pulmonar. FLCN contribuiría a la supervivencia de las células epiteliales pulmonares, manteniendo la tensión de la superficie alveolar mediante la producción de fosfolípidos. De esta manera, la pérdida de FLCN conllevaría a una pérdida de las células epiteliales con la consecuente disminución en la producción fosfolipídica que conllevaría a los cambios típicos encontrados en el

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SBHD. Además, encuentran que el mantenimiento de las uniones epiteliales celulares depende del AMPK, la E-caderina y LKB1. FLCN es necesario en las uniones célula-célula dependientes de E-caderina, la señalización LKB1-AMPK, y la apoptosis de las uniones celulares mediadas por caspasas, que supone el primer paso en el agrandamiento de los espacios aéreos alveolares (90).

En cuanto a la patología renal, la asociación entre la pérdida de la expresión de FLCN y el desarrollo de casi todos los subtipos histológicos de cáncer renal, sugiere que FLCN estaría implicado en aquellas funciones moleculares que acontecen en la patogénesis del carcinoma renal. Una segunda mutación somática y la inactivación bialélica identificada en diversos carcinomas renales esporádicos y en los asociados al síndrome Birt-Hogg-Dubé sugerirían que es necesaria la inactivación de ambas copias del gen para el desarrollo del tumor renal, de acuerdo a la hipótesis del doble impacto de Hudson para los genes supresores de tumores. Según esta teoría, es necesaria más de una mutación para la transformación maligna. Generalmente, los tumores son portadores de una mutación germinal que inactiva una copia del gen y la segunda copia se pierde bien por pérdida de heterocigosidad, metilación o por una mutación somática. En el carcinoma renal asociado al síndrome Birt-Hogg-Dubé, tras una primera mutación en línea germinal que alteraría la función del gen FLCN, habría de producirse una segunda mutación somática o una deleción sobre el otro alelo para que se iniciara el tumor (29).

Durante la organogénesis renal, una población de las células pluripotenciales se subdividen en las diferentes líneas de células epiteliales que darán en último término a las nefronas. Podría ser que la segunda mutación, que conlleva a la pérdida de expresión de FLCN, ocurriera en las fases tempranas del desarrollo renal cuando las células pluripotenciales se estuvieran dividiendo. Así, la división de estas células doblemente mutadas formarían células hijas sin expresión de FLCN lo cual conllevaría al desarrollo de quistes y lesiones tumorales. El

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momento de la segunda mutación es importante para determinar el número de unidades nefríticas sin FLCN, ya que cuanto más temprana sea la mutación mayor será el número de células que no expresarán FLCN, siendo esto lo que determinará el riesgo de un paciente con SBHD de desarrollar múltiples tumores renales (29). La inactivación heterocigótica de FLCN conllevaría a la consiguiente aparición de quistes con capacidad de progresar a carcinoma (29). Parece ser que el FLCN se expresa en los túbulos distales del riñón, algo que concuerda con los datos encontrados en un estudio que demuestra la pérdida de expresión del cotransportador NaCl en los quistes renales asociados al síndrome BHD tras la deleción de ambos alelos de FLCN (87).

En cuanto a la patología cutánea, la alteración del gen FLCN produce lesiones hamartomatosas a modo de fibrofoliculomas y/o tricodiscomas, principalmente. Hasta el momento, la inactivación de un único alelo y, por tanto, la haploinsuficiencia, había sido aceptada como responsable del desarrollo de estas lesiones hamartomatosas. Sin embargo, en el 4º simposio internacional de BHD, Toro y cols. encontraron pérdida de heterocigosidad por deleción del alelo nativo en fibroblastos aislados de fibrofoliculomas, sugiriendo que estas células podrían desencadenar una alteración en el crecimiento celular y ser las causantes de la aparición de la lesión (127). Aunque hasta entonces se venía considerando que la haploinsuficiencia podría ser un mecanismo suficiente para el desarrollo de las lesiones cutáneas, este hallazgo plantea la posibilidad de que la inactivación bialélica pudiera ser necesaria para el desarrollo de las lesiones dermatológicas del mismo modo que ocurre en las lesiones renales.

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