Chapter 7. Solution for engineering workloads
7.2 Architecture
Las interacciones de los fármacos antirretrovirales (FAR) entre sí o con otros medica- mentos constituyen un problema de primera magnitud en el tratamiento de los pa- cientes con infección por el VIH-1 ya que sus consecuencias pueden tener una impor- tante repercusión clínica1-7. Las más relevantes suelen ser las interacciones farmacoci- néticas, especialmente a nivel del metabolismo de los fármacos. Diferentes sistemas enzimáticos están implicados en dicho metabolismo y en todos ellos pueden producir- se interacciones. Los FAR son sustratos de uno o varios de estos sistemas enzimáticos y a la vez pueden comportarse como inductores y/o inhibidores de cualquiera de ellos. La inducción del metabolismo producirá una disminución de las concentraciones del fármaco en el lugar de acción, pudiendo disminuir la eficacia del tratamiento, mientras que la inhibición ocasionará un aumento de las concentraciones con un mayor riesgo de toxicidad. En general, la inducción se produce por un aumento de la síntesis protei- ca (enzimas), siendo un proceso lento que requiere días o semanas, mientras que la inhibición suele ser competitiva y se produce de manera rápida, dependiendo de la concentración del inhibidor, pudiendo aparecer los efectos tóxicos de los sustratos en pocas horas. Dado que ambos mecanismos son diferentes e independientes, algunos fármacos pueden ser inhibidores e inductores al mismo tiempo, predominando uno u otro efecto.
El sistema metabólico más importante es el citocromo P450 (CYP) y su principal isoen- zima el CYP3A4. Muchos FAR, especialmente los IP e ITINN, y muchos otros fármacos que a menudo reciben los pacientes con infección por el VIH-1 son inhibidores o induc- tores de diferentes isoenzimas de CYP. La potente inhibición enzimática que produce RTV se utiliza para potenciar la farmacocinética de otros IP (substratos de CYP3A4), logrando concentraciones plasmáticas más eficaces y menos susceptibles al efecto inductor de otros fármacos (ej. ITINN) y al mismo tiempo pautas más simples, con me- nos restricciones dietéticas. Se están investigando nuevos potenciadores farmacociné- ticos que carecen de eficacia antirretroviral, de los cuales el que se encuentra en fases más avanzadas de investigación es el cobicistat (COB). La potenciación ejercida sobre ATV y DRV por 150 mg c/24h de cobicistat fue similar a la obtenida con 100 mg c/24h de RTV. Cobicistat se está desarrollando fundamentalmente como potenciador del nuevo inhibidor de la integrasa elvitegravir (EVT). La formulación QUAD contiene en un sólo comprimido EVT 150 mg/COB 150 mg/FTC 200 mg y TDF 300 mg8-12.
Otra vía metabólica es la conjugación de los FAR o de sus metabolitos procedentes de la oxidación del fármaco por el CYP. Diversos FAR son inductores o inhibidores del complejo enzimático de las uridindifosfato-glucuroniltransferasas (UDPGT) (glucuroni- zación). A menudo los inductores del CYP son también inductores de la UDPGT y los
inhibidores del CYP son inhibidores de la UDPGT, pero algunos inhibidores del CYP son inductores de la glucuronización y viceversa. Así, por ejemplo, RTV y, en menor medi- da, NFV inhiben varias subfamilias del citocromo P450 y son inductores de las UDPGT. La combinación TPV/r muestra un efecto inductor de la glucuronización. ATV inhibe ambos sistemas enzimáticos.
Cada vez están adquiriendo mayor protagonismo una serie de proteínas transportado- ras transmembrana, tales como la glicoproteína-P (P-gp), capaces de alterar la biodis- ponibilidad de diversos FAR y su distribución por el organismo. Estas proteínas pueden ser inducidas o inhibidas por diversos fármacos. Habitualmente la inducción o la inhibi- ción del CYP y de la P-gp van en el mismo sentido, pero al igual que sucede con la glu- curonización ambos efectos pueden ser discordantes.
En las Tablas 5 a 9 se detallan las características farmacocinéticas y asociaciones con- traindicadas de los diferentes FAR. No se han incluido en todas las posibles interaccio- nes con los FAR, dado que existen diversas páginas web dedicadas a esta finalidad que pueden facilitar la búsqueda: www.interaccionesvih.com (en español)1 y www.hiv- druginteractions.org (en inglés)4. Debido a que la información científica relacionada con los fármacos antirretrovirales se renueva constantemente, se recomienda consul- tar también la ficha técnica de los fármacos y la información actualizada ofrecida por las distintas compañías farmacéuticas y las autoridades sanitarias. A continuación se detalla el metabolismo de los distintos FAR y su comportamiento inductor/inhibidor sobre las enzimas, que pueden ser útiles para predecir posibles interacciones cuando no se disponga de información.
Los ITIAN tienen pocas interacciones metabólicas. ZDV y ABC se glucuronizan. 3TC, FTC, d4T y TDF se eliminan principalmente por vía renal y son poco susceptibles de padecer interacciones metabólicas relevantes. Se ha descrito aumento del riesgo de toxicidad renal al asociar TDF a algunos IP/r13-20.
En cuanto a los ITINN, NVP se comporta como inductor del CYP3A y del CYP2B6; EFV es fundamentalmente un inductor del CYP2B6 y de la UGT1A121, aunque in vi-
tro se comporta también como inhibidor de éste y de otros isoenzimas del CYP
(CYP2C9, 2C19). ETR actúa como sustrato e inductor del CYP3A4 y como inhibidor débil del CYP2C9 y 2C1922-24.
Por lo que respecta a los IP, RTV es un potente inhibidor de los isoenzimas CYP3A4, 2D6 y también tiene un efecto inductor de varios isoenzimas del CYP (1A2, 2B6, 2C9, 2C19)25, así como de la glucuronización; además es capaz de autoinducir su propio metabolismo. NFV es inhibidor del CYP3A4 y de forma más débil de CYP2C19, 2D6, 1A2 y 2B6; en cambio, es inductor de la glucuronización. IDV es un inhibidor del CYP3A4. SQV es un inhibidor débil del CYP3A4. FPV es un inhibidor del CYP3A4. LPV/r inhibe el CYP3A4 in vitro; in vivo induce su propio metabolismo, los CYP2C9 y 2C1926 y la glucuronización. ATV es inhibidor del CYP3A4 y de la UDPGT1A1 (enzima encargado de la glucuronización de la bilirrubina). TPV/r in vi-
vo y en estado de equilibrio es un inductor de CYP2C9, CYP1A2 y de la glucuroniza-
ción e inhibidor del CYP3A4 y 2D627. Respecto a su efecto sobre la P-pg, los datos sugieren que el efecto neto de la combinación TPV/r en estado de equilibrio es de inducción leve de la P-gp. Debido al efecto antagónico de inhibición del CYP3A4 e inducción de la P-gp, es difícil predecir el efecto neto de TPV/r sobre fármacos que
Inhibidores del correceptor CCR5. MVC es sustrato de CYP3A4, pero no es inhibidor ni inductor28. Los inhibidores e inductores de CYP3A4 alteran los parámetros far- macocinéticos de MVC, recomendándose cambios en su dosis (Tabla 8). En general se ajustarán las dosis como sigue: 150 mg BID cuando se administra con inhibidores del CYP3A4 como por ejemplo IP/r (con excepción de TPV/r y FPV/r); 600 mg BID cuando se administra con fármacos inductores como EFV o rifampicina (con excep- ción de NVP), en ausencia de inhibidores potentes, en cuya presencia predomina el efecto inhibidor y se administrarán 150 mg BID; 300 mg BID con otros fármacos (incluyendo TPV/r, FPV/r y NVP)28-31.
Inhibidores de la integrasa. RAL no es sustrato ni influye en la actividad del CYP. Se metaboliza por glucuronización, sin inhibir ni inducir esta enzima. Los inhibidores e inductores de UGT1A1 modifican los parámetros farmacocinéticos de RAL, pero en la mayoría de los casos no se recomienda cambio en su dosificación por su amplio margen terapéutico. In vivo puede existir cierta inhibición de la UGT1A1 basándose en los efectos observados en la glucuronización de la bilirrubina. Sin embargo, pa- rece improbable que la magnitud de los efectos tenga como resultado interaccio- nes farmacológicas clínicamente importantes. (Tabla 8)32-36.
Inhibidores de la fusión. ENF se metaboliza a través de las vías catabólicas de las proteínas y aminoácidos. No es sustrato ni influye en la actividad de ninguno de los sistemas metabólicos de los otros FAR. No es susceptible de presentar interaccio- nes metabólicas relevantes.
En la tabla 16 se especifican los ajustes de dosis de los FAR en caso de insuficiencia renal, hemodiálisis o diálisis peritoneal o insuficiencia hepática37-85.
Algunas interacciones farmacodinámicas son de interés, como el antagonismo en la fosforilación intracelular que se produce entre ZDV y d4T. Desde el punto de vista de la coinfección con el VHC tiene interés conocer que ribavirina ha mostrado antagonismo
in vitro con ZDV y d4T. Sin embargo en el subestudio farmacocinético del APRICOT esta
interacción no se produjo in vivo.
La ribavirina y ddI producen toxicidad mitocondrial. Su incidencia se multiplicó por 5 en comparación con uso de ribavirina y otros ITIAN. Tres de los 23 casos comunicados a la FDA fueron mortales, por lo que se recomienda evitar esta asociación. En lo posible se evitará también el uso simultáneo de ribavirina con ZDV o d4T por toxicidad hematoló- gica o mitocondrial.
Recomendaciones
Se debe reseñar en la historia clínica todos los medicamentos, productos naturales y medicinas alternativas, para evaluar posibles interacciones (B-III)
Se deben tener en cuenta las contraindicaciones y realizar los ajustes de dosis co- rrespondientes cuando sea necesario (B-III)
Se debe considerar la monitorización de los niveles plasmáticos cuando se adminis- tren dos o más fármacos con posibles interacciones farmacocinéticas relevantes para evitar toxicidad o ineficacia terapéutica (B-II)
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