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Los ensayos clínicos aleatorizados que han evaluado la eficacia de diferentes combina- ciones de fármacos antirretrovirales en tratamientos de segunda línea son escasos. El objetivo terapéutico es la resupresión de la CVP (<50 copias/mL). Los cambios precoces evitan acúmulo de mutaciones y permiten secuenciar fármacos incluso dentro de cada familia. Con los antiretrovirales actualmente disponibles resulta sencillo diseñar un TAR de rescate aunque siempre se debe contar con una prueba de resistencias y tro- pismo del VIH-1.

En el caso de pacientes que iniciaran el tratamiento con tres ITIAN, las mutaciones más frecuentes son M184V/I con TAMs si el esquema incluía ITIAN timidínicos o la K65R

Si el fracaso es con una pauta con 2AN y 1NN una única mutación (p.e. K103N, L100I, Y181C) es capaz de generar resistencia de alto nivel a EFV y NVP. El patrón de muta- ciones es ligeramente distinto según la pauta incluyera NVP (Y181C, K103N, G190A, K101E, A98G) o EFV (K103N, L100I, Y188L, G190A, K101E). El fracaso virológico se acompaña habitualmente de otras mutaciones a ITIAN (M184V, L74V o K65R) con una incidencia superior a lo que ocurre cuando el primer régimen está compuesto por 2 ITIAN y 1 IP/r. Un cambio precoz evita la acumulación de mutaciones de resistencia que comprometería la eficacia de los ITINN de nueva generación. En este escenario la utilización de ETR puede estar comprometida según el patrón de mutaciones seleccio- nado (véase más adelante). Aunque ha existido debate sobre si los fracasos a NVP se- leccionan mayor resistencia frente a ETR que los fracasos a EFV, en el análisis con ma- yor poder estadístico realizado sobre un estudio aleatorizado (estudios DUET, con 599 pacientes tratados) los fracasos previos a NVP no se asociaron con peor respuesta a ETR que los fracasos a EFV17.

El uso de IP/r en el primer TAR ha reducido significativamente el número de fracasos virológicos y la selección de mutaciones frente a los IP y los fármacos acompañantes. Todos los IP/r tienen una elevada barrera genética y, de hecho, sólo excepcionalmente aparecen mutaciones primarias secundarias frente al IP en un primer fracaso virológi- co, aunque nunca condicionan resistencia fenotípica al IP. El desarrollo de resistencias en los IP es un proceso gradual que requiere el acúmulo de varias mutaciones en el gen de la proteasa. Existen mutaciones seleccionadas específicamente por un IP (no poten- ciado) que no presentan resistencias cruzadas con otros IP (se consideran mutaciones específicas, signature mutations): D30N (NFV), I47A y L76V (LPV), G48V (SQV), I50L (ATV) o I50V (FPV y DRV) y alguna de ellas puede, por el contrario, producir hipersus- ceptibilidad a otros IP: la I47A confiere elevada resistencia fenotípica a LPV (>100 ve- ces), resistencia cruzada con FPV e hipersusceptibilidad a SQV; la I50L causa hipersus- ceptibilidad a todos los IP excepto ATV, o la I50V causa resistencia a LPV, FPV y DRV e hipersusceptibilidad a TPV. Otras mutaciones, en cambio, causan resistencia cruzada a la mayoría de IP (I54L, I84V). La continua aparición de nuevas mutaciones obliga a con- sultar las bases de datos específicas con información actualizada sobre patrones de resistencia y su significado clínico (Los Álamos, Universidad de Stanford o la Plataforma de Resistencias de la RIS). El rescate de un tratamiento a dos ITIAN más un IP/r debe realizarse con 3 fármacos activos que pueden incluir ITINN, ITIAN, IP/r y otros de las nuevas familias.

Con frecuencia, el fracaso virológico del primer tratamiento antirretroviral puede se- leccionar mutaciones de resistencia (M184V, K65R, L74V, etc.) que comprometen la actividad de ABC y parcialmente, también TDF. Ello obligaba utilizar ITIAN timidínicos (AZT especialmente, o d4T) en los tratamientos de segunda línea que se han asociado con toxicidad crónica y a menudo irreparable (toxicidad mitocondrial, lipoatrofia, resis- tencia insulínica y otras alteraciones metabólicas). Actualmente se evita el uso de estos análogos timidínicos, que son sustituidos por fármacos de las nuevas familias en su lugar.

Si se pretende utilizar un IP/r, DRV/r ha demostrado ser más eficaz que LPV/r en de- terminadas situaciones en este entorno de rescate “precoz” o con fracaso limitado a pautas previas.

TITAN

El TITAN es un ensayo fase III, aleatorizado, que comparó la eficacia de DRV/r frente a LPV/r, ambos con un tratamiento optimizado, en pacientes en fracaso virológico pero con menor experiencia en tratamientos previos que en los estudios POWER. Los crite- rios de inclusión fueron CVP >1.000 copias/mL, duración de TAR ≥12 semanas y que nunca hubieran recibido LPV/r. Los datos deberían analizarse con criterios de no- inferioridad. No obstante, con la finalidad de realizar una comparación entre ambas opciones terapéuticas, el diseño del estudio recogía, a priori, que se realizaría un estu- dio de superioridad por ITT en caso de cumplirse la no-inferioridad. Se incluyeron 595 pacientes. A las 48 semanas se observó (ITT) que 77% de los tratados con DRV/r y 67% del grupo LPV/r alcanzaron la variable principal del estudio: CVP <400 copias/mL (dife- rencia media estimada 10%; IC 95% 2 a 17, p <0,001); DRV/r cumplía por tanto criterios de superioridad frente a LPV/r. También se observaron diferencias con criterios de superioridad de DRV/r cuando se analizó la proporción con CVP <50 copias/mL (71% frente a 60%, diferencia media estimada 11%; IC 95%, 3 a 19; p=0,005). En el análisis de subgrupos respecto a CVP <50 copias/mL, DRV/r resultó también superior a LPV/r si los CD4 basales eran bajos, CVP >100.000 copias/mL, presencia de ≥1 mutaciones pri- marias a IP, fold-change de LPV/r >10 o fold-change a DRV <10. El fracaso virológico fue de 10% en el grupo de DRV/r y de 22% con LPV/r. En el análisis de las mutaciones de resistencia, sólo el 21% (6/28) de los pacientes que fracasaron con DRV/r desarro- llaron mutaciones adicionales en el gen de la proteasa mientras que sí lo hizo el 36% (20/56) del grupo LPV/r. Las mutaciones frente a ITIAN fueron menos frecuentes en el grupo con DRV/r (14% frente a 27%). La seguridad y tolerancia de DRV/r fue compara- ble a LPV/r, con menos diarrea de grado 2-4 y mejor perfil lipídico.

ODIN

Es un estudio fase IIIb que ha comparado las dosis de DRV/r 800/100 QD frente a 600/100 BID junto a un régimen de rescate que sólo incluía ITIAN en pacientes con fracaso a un TAR y que no presentaran ninguna mutación frente a DRV (score de la IAS- USA). Incluyó 590 pacientes con CVP 1.000 copias/mL y un recuento de CD4 >50 célu- las. El objetivo primario fue la demostración de la no-inferioridad de la dosis QD de DRV/r en el porcentaje de pacientes con CVP <50 copias/mL (ITT-TLOVR, delta predefi- nido del 12%). A las 48 semanas el porcentaje fue del 72,1% para la dosis QD y del 70,9% para la dosis BID (diferencia 1,2%; IC 95%, –6,1% a 8,5%), cumpliendo la no- inferioridad. La evolución del recuento de células CD4 fue similar entre ambas ramas. Solo 1/294 pacientes desarrolló una mutación de resistencia a DRV en el fracaso (nin- guno en la rama BID). La tasa de efectos adversos de grados 3/4 se redujo a la mitad en el grupo QD (7,8% frente a 15,2%) y los niveles de colesterol total, LDL y triglicéridos fueron significativamente menores en la rama QD. Debe destacarse que en realidad el 46% de los pacientes incluidos no había recibido ningún IP y que la mediana de muta- ciones primarias para IP fue de 0, por lo que la aplicación de los resultados de este es- tudio en pacientes con varias mutaciones primarias en la proteasa es limitada 102. El estudio establece la no-inferioridad de la pauta de DRV/r QD en pacientes que no han recibido previamente IP y en aquellos que no presentan mutaciones primarias en la proteasa.

LPV/r en monoterapia

En el estudio HIV STAR han aleatorizado 195 sujetos que habían presentado fracaso virológico a su primer TAR triple basado en ITINN de primera generación (86% NVP, 14% EFV) a recibir un rescate con LPV/r monoterapia (400/100 mg BID) o LPV/r asocia- do a TDF+3TC27. Ninguno había sido tratado con IP. El 82% habían seleccionado la mu- tación M184V frente a 3TC, el 6.7% K65R, y el 29% ≥3 TAMs. A las 48 semanas las tasas de sujetos con CVP < 50 copias/mL fueron del 61.2 y 82.5% respectivamente (OR de fracaso virológico para LPV/r monoterapia 2.5, 95% CI 1.3-4.9, p=0.01), por ITT (pérdi- das o adición de ITIAN = fracaso).

LPV/r en monoterapia no es un fármaco de elección en TAR de rescate en pacientes que fracasan a una primera línea de TAR triple basado en ITINN, a pesar de que no ha- yan recibido nunca IP.

Inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos de segunda generación Etravirina

Etravirina es un ITINN de segunda generación activo frente a determinadas cepas de VIH-1 con mutaciones de resistencia frente a EFV y NVP.

Estudio TMC125-C227

Fue un estudio aleatorizado abierto en fase II que evaluó la utilidad de ETR en trata- miento de rescate precoz. Se incluyeron 116 pacientes que nunca habían estado ex- puestos a IP pero que tenían mutaciones de resistencia a ITINN por fracaso de un tra- tamiento previo con ITINN, interrupción de un ITINN o profilaxis de transmisión verti- cal con ITINN. Se utilizó una dosis de ETR de 800 mg BID de una formulación anterior a la actual, que ofrecía una farmacocinética similar a la obtenida con los 200 mg BID ac- tuales. Los pacientes fueron aleatorizados a recibir ETR o el IP (potenciado en el 96.5%, mayoritariamente, 63%, LPV/r) seleccionado por el investigador, siempre junto a 2 ITIAN. Más del 90% de sujetos tenía alguna mutación frente a ITINN (K103N la más frecuente), y el 70% tenían ≥2. Asimismo presentaban una media de 2 mutaciones frente a ITIAN y el 37% de pacientes reciclaron al menos 1 ITIAN. El estudio se suspen- dió prematuramente al confirmarse una peor respuesta en la rama de ETR que en la que recibió IP. Este estudio es un ejemplo de la necesidad de utilizar más de dos fár- macos activos y evitar la monoterapia funcional en pacientes pretratados.

Etravirina no es una opción óptima en el rescate de pacientes que no han sido tratados con IP que han fracasado a regímenes de TAR triple basados en ITINN de primera gene- ración y han seleccionado resistencia frente a ITIAN y ITINN. Su utilidad en el rescate de primeras líneas de TAR triple basado en ITINN en que no se haya seleccionado resis- tencia significativa en el fracaso no ha sido evaluada.

Recomendaciones de cambio de TAR por fracaso virológico precoz

 El cambio del TAR por fracaso virológico debe efectuarse de modo precoz para evi- tar el acúmulo de mutaciones y facilitar la respuesta al nuevo tratamiento (A-II)  El TAR nuevo debe contener 3 FAR totalmente activos según estudios de resisten-

cias o su equivalente si se incluyen fármacos parcialmente activos (A-I)

 Se debe conseguir CVP indetectable (<50 copias/mL) en cualquier tratamiento de rescate (A-I)

 Se debe realizar un estudio de resistencias y una prueba de tropismo para confec- cionar el mejor régimen alternativo (A-II). La prueba de resistencias debe realizarse mientras el paciente está recibiendo el tratamiento fallido o lo más precoz tras la suspensión. Si se dispone de tests genotípicos previos, se debe tener en cuenta el conjunto de mutaciones detectadas (genotipo acumulado) (A-II).

 En la elección del nuevo TAR se deben analizar las causas que motivaron el fracaso (adherencia o interacciones medicamentosas), la historia farmacológica, las toxici- dades que haya presentado y las mutaciones de resistencia previas (B-II)

 En fracasos a una primera línea de TAR triple basada en ITINN de primera genera- ción, el rescate basado en etravirina es inferior al basado en IP, por lo que no cons- tituye una elección preferente (A-I).

 DRV/r (600/100 mg BID) ha demostrado superioridad frente a LPV/r BID como IP/r de elección en tratamiento de rescate, siendo el fármaco de elección. Estadística- mente, esta superioridad se muestra especialmente si existen ≥1 mutaciones pri- marias en la proteasa, o bien el fold-change de LPV/r es >10 (A-I). Puede utilizarse la dosificación 800/100 mg QD, especialmente en sujetos que no han recibido pre- viamente IP, y/o no presenten mutaciones específicas de DRV (A-I).

 Deben evitarse los análogos de timidina en el tratamiento de rescate si existen otras alternativas (A-I)