Improved multi-tenant shared resource utilization

La idea de utilizar pautas de TAR libres de ITIAN surgió en un momento en que los fár- macos de esta familia tenían una toxicidad significativa como por ejemplo lipoatrofia (d4T, ddI, AZT), neuropatía periférica (d4T y ddI), pancreatitis aguda (ddI y d4T) y mie- losupresión (AZT). Además, las pautas libres de ITIAN resultaban atractivas porque lle- vaban asociada una reducción en el número de pastillas que, al menos teóricamente, podían mejorar el cumplimiento terapéutico y la calidad de vida. La necesidad de pau- tas libres de ITIAN es hoy en día menos acuciante puesto que las pautas de ITIAN ac- tualmente recomendadas (FTC/TDF y 3TC/ABC) presentan ventajas indudables con respecto a otras que actualmente se consideran alternativas. Tanto FTC/TDF como 3TC/ABC resultan muy eficaces, pueden administrarse coformuladas en régimen QD y apenas tienen toxicidad aguda (en ausencia del HLA-B*5701). La toxicidad a medio y largo plazo de FTC/TDF como 3TC/ABC también es menor que otras combinaciones de ITIAN consideradas actualmente como alternativas aunque conviene mencionar la to- xicidad renal (poco frecuente) y ósea (de significado clínico todavía incierto) del TDF y la asociación entre el uso de ABC y el infarto agudo de miocardio, cada vez puesto en más duda.

Monoterapia con IP

En el estudio MONARK se comparó la eficacia y seguridad de LPV/r en monoterapia frente a LPV/r+AZT/3TC como TAR de inicio en pacientes con CVP basal <100.000 co- pias/mL. En la semana 48, por ITT, lograron CVP <50 copias/mL 53 de 83 pacientes (64%) en el brazo de monoterapia y 40 de 53 (75%) en el brazo de triple terapia (P = 0,19). En un análisis OT, la proporción de pacientes con CVP <50 copias/mL en la se- mana 48 fue 80 y 95% para los pacientes con monoterapia y triple terapia, respectiva- mente (P = 0,02)102.

Combinaciones de IP/r con ITINN

En el estudio ACTG 5142 se compararon tres pautas como TAR de inicio EFV+2 ITIAN, LPV/r+2 ITIAN y una pauta libre de ITIAN: EFV+LPV/r. Se aleatorizaron en total 757 pa- cientes con una mediana de CD4 de 191 células/µL y una mediana de CVP de 4,8 log10 copias/mL. El tiempo hasta el fracaso virológico resultó más largo para la pauta de EFV+2 ITIAN que para LPV/r+2 ITIAN (p=0,006) pero no resultó diferente para EFV+LPV/r en comparación con las otras dos pautas con ITIAN. En la semana 96, la proporción de pacientes con CVP <50 copias/mL fue 89% en el grupo de EFV, 77% en el grupo de LVP/r y 83% en el grupo de EFV+LPV/r (p=0,003 para la comparación entre EFV y LPV/r). No se observaron diferencias en el tiempo hasta la discontinuación del tratamiento por efectos tóxicos. En los pacientes con fracaso virológico, la emergencia de cepas con mutaciones de resistencia resultó más frecuente en el brazo libre de ITIAN que en los brazos con ITIAN. De este estudio se puede concluir que el fracaso virológico es menor con EFV que con LPV/r cuando se combinan con ITIAN y que la pauta libre de ITIAN formada por EFV+LPV/r tiene una eficacia similar a la pauta de EFV+2 ITIAN pero se asocia con más resistencia farmacológica en caso de fracaso76.

Combinaciones de IP/r con RAL

En el estudio SPARTAN se incluyeron pacientes sin TAR previo que fueron aleatorizados en proporción 2:1 a recibir ATV sin potenciar 300 mg BID + RAL 400 mg BID (n=63) o bien una combinación estándar de ATV/r 300/100mg + FTC/TDF (N=31). El estudio fue interrumpido en la semana 24 por problemas de eficacia virológica y de seguridad. Durante las primeras 24 semanas se documentó fracaso virológico en 11 pacientes del brazo ATV+RAL y en 8 del brazo ATV/r+FTC/TDF. Resultaron aptos para el estudio ge- notípico de resistencias (CVP >4.000 copias/mL) 6 aislados del brazo ATV+RAL en las que se detectaron mutaciones de resistencia a RAL en 4 (en el quinto se documentó resistencia fenotípica a RAL). Solo un aislado del brazo ATV/r+FTC/TDF cumplió crite- rios para la genotipificación que no desveló ninguna mutación de resistencia. Hubo discontinuaciones por efectos adversos en 4/63 (6,3%) de los pacientes del brazo ATV+RAL y en ninguno de los pacientes del brazo ATV/r+FTC/TDF. Se documentó ele- vación de bilirrubina total grado 4 en 13 (20,6%) de los pacientes con ATV+RAL y en ninguno de los pacientes del brazo ATV/r+FTC/TDF103.

En el estudio PROGRESS se comparó LPV/r+RAL con LPV/r+TDF/FTC en 206 pacientes sin TAR previo. El objetivo primario de eficacia fue el logro de una CVP <50 copias/mL en la semana 48 por ITT-TLOVR. El objetivo primario del estudio se consiguió en un 83,2% de los pacientes del grupo de LPV/r+RAL y en el 84,8% del grupo de LPV/r (dife- rencia -1,6%; IC 95%, -12,0 a -8,8). El grupo con RAL tardó menos tiempo en alcanzar la indetectabilidad que el grupo con TDF/FTC (p <0,001). La proporción de pacientes que interrumpió el estudio como consecuencia de los efectos adversos relacionados con el TAR fue del 2,0% en la rama de LPV/r+RAL y del 1,9% en la de LPV/r+TDF/FTC104.

El estudio ACTG A5262 fue un estudio de brazo único donde se trataron 112 pacientes sin TAR previo con la combinación de DRV/r+RAL. Se consideró que existía fracaso viro- lógico ante cualquiera de las 3 siguientes circunstancias: a) CVP confirmada ≥1.000 copias/mL en la semana 12, b) incremento de la CVP >0,5 log10 c/ml desde la semana 4 a la semana 12 o c) CVP >50 copias/mL en o a partir de la semana 24. Según un análi- sis por ITT se documentó fracaso virológico a 24 semanas en el 16% de los pacientes (IC 95%, 10% a 24%) y a 48 semanas en el 26% (IC 95%, 19% a 36%). En un análisis ajus- tado por sexo y edad, el fracaso virológico se asoció con CPV >100.000 copias/mL (HR 3,76; IC 95%, 1,52 a 9,31, p = 0,004) y con CD4+ bajos (0,77 por cada incremento de 100 células/µL, IC 0,61 a 0,98; p = 0,037). Las mutaciones de resistencia a RAL resulta- ron frecuentes en los pacientes con fracaso virológico y CPV >100.000 copias/mL105

Combinaciones de IP/r con MVC

En el estudio A4001078 se aleatorizó a 121 pacientes sin TAR previo infectados por cepas de VIH-1 R5 trópicas a ATV/r+MVC 150 mg al día QD o a ATV/r+FTC/TDF. Todos los pacientes tratados con MVC tuvieron concentraciones plasmáticas superiores a la IC50 del virus a lo largo de las 24 horas del intervalo de dosis. En la semana 24 tenían CPV <50 copias/mL 54 de 61 (89%) pacientes aleatorizados a FTC/TDF y 48/60 (80%) de los pacientes aleatorizados a MVC. Se documentó hiperbilirrubinemia de grado 3-4 en 35 (59,3%) de los pacientes tratados con MVC y en 30 (49,2%) de los tratados con FTC/TDF. De 5 pacientes con fracaso con muestras disponibles para genotipificación (3 con MVC y 2 con TDF/FTC) en ninguno se documentó mutaciones de resistencias a fármacos ni tampoco hubo cambio de tropismo en los tratados con MVC106.

Se ha comunicado un pequeño estudio piloto en pacientes sin TAR previo donde se ha estudiado la combinación de LPV/r+MVC QD en 17 pacientes frente a LPV/r+TDF/FTC en 15 pacientes sin que se observaran diferencias en eficacia y seguridad entre los bra- zos en la semana 24107.

Recomendaciones

 La monoterapia con un IP/r no se recomienda como primer tratamiento

 No se deben usar pautas libres de ITIAN para el TAR de inicio (A-III). Esta recomen- dación se base en los siguientes puntos:

- La necesidad de TAR de inicio sin ITIAN es ahora menos acuciante que en el pasa- do dado que los ITIAN de elección actuales (FTC/TDF, 3TC/ABC) son más eficaces y seguros que los usados previamente

- De los estudios publicados se puede concluir que algunos fármacos (Ej. RAL) pa- recen mejor protegidos en combinación con 2 ITIAN que en biterapia con 1 IP/r

- Ninguna pauta sin ITIAN ha demostrado hasta la fecha claras ventajas frente a la triple terapia desde el punto de vista de la eficacia y seguridad