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El diseño de catalizadores sofisticados ha permitido la acilación heteroatómica de alquinos, formando simultáneamente un enlace carbono- carbono y un enlace carbono heteroátomo de manera regio y estereoselectiva.94 La adición de cloruros de ácido a alquinos da como resultado β- clorovinilcetonas,95 que son compuestos muy útiles para la síntesis de una amplia variedad de compuestos. Históricamente, el uso de cantidades estequiométricas de derivados de aluminio como ácidos de Lewis para la adición de Friedel-Crafts de cloruros de ácido a alquinos mostró una baja selectividad, siendo el isómero E el producto mayoritario.96 La sustitución del catalizador de aluminio por

94

a) L. J. Gooβen, N. Rodríguez, K. Gooβen, Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 9592-9594; b) T. Fujihara, T. Iwai, J. Terao, Y. Tsuji, Synlett 2010, 2537-2548.

95

A. E. Pohland, W. R. Benson, Chem. Rev. 1964, 64, 161-197.

96

a) C. C. Price, J. A. Pappalardo, J. Am. Chem. Soc. 1950, 72, 2613-2615; b) W. R. Benson, A. E. Pohland, J. Org. Chem. 1964, 29, 385-391; c) H. Martens, F. Janssens, G. Hoornaert,

Tetrahedron 1975, 31, 177-183; d) D. J. M. Snelders, P. J. Dyson, Org. Lett. 2011, 13, 4048-

Capítulo II. Reacciones catalizadas por magnetita 71

perclorato de plata,97 tricloruro de galio98 u óxido de zinc99 no mejoró notablemente el proceso.

Este hecho favoreció la introducción de complejos de metales de transición derivados de rodio100 o iridio.101 Estos complejos permitieron la reducción de la cantidad del catalizador hasta 5-1 mol%, obteniéndose solo el isómero Z. Por otro lado, estos catalizadores presentaban nuevos inconvenientes, como su intrínseca toxicidad, su dificultad de manejo, inestabilidad, elevado precio, la extrusión de CO de los reactivos y su inactividad frente a alquinos internos.

Hay que señalar que recientemente, diferentes sales de hierro (FeBr2 102

y FeCl3

103

) se han empleado como ácidos de Lewis alternativos, presentando una serie de ventajas como son su bajo coste y que son respetuosas con el medio ambiente, lo que las hacen muy convenientes para este proceso. Ante estos hechos se decidió aplicar la magnetita como catalizador al proceso descrito, ya que en principio, comparte las mismas ventajas de las sales de hierro y también presenta cierto carácter de ácido de Lewis.

Se eligió como modelo la adición de cloruro de benzoilo (7a) a 5-decino (8a). En primer lugar se intentó llevar a cabo la adición en ausencia de catalizador para demostrar realmente la actividad de la magnetita en este proceso. Tras 7 horas sólo se recuperaró el alquino de partida (Tabla 5, entrada 1). En las mismas condiciones, pero usando una cantidad subestequiométrica de micropartículas de magnetita, se obtuvo una mezcla de los isómeros (Z)-9a y (E)- 10a tras 15 minutos de reacción (Tabla 5, entrada 2). Ambos isómeros se pudieron aislar por columna cromatográfica tipo flash. También se estudió la influencia del tamaño de las particulas de la magnetita, encontrándose que las nanopartículas de magnetita presentaban un rendimiento y una relación de

97

D. Manoiu, M. Manoiu, I. G. Dinulescu, M. Avram, Rev. Roum. Chim. 1985, 30, 223-227.

98

H. Zhou, C. Zeng, L. Ren, W. Liao, X. Huang, Synlett 2006, 3504-3506.

99

M. Hosseini-Savari, Z. Mardaneh, Bull. Chem. Soc. Jpn. 2011, 84, 778-782.

100

a) K. Kokubo, K. Matsumasa, M. Miura, M. Nomura, J. Org. Chem. 1996, 61, 6941-6946; b) R. Hua, S. Shimada, M. Tanaka, J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 12365-12366; c) R. Hua, S.-y. Onozawa, M. Tanaka, Chem. Eur. J. 2005, 11, 3621-3630; d) T. Kashiwabara, K. Kataoka, R. Hua, S. Shimada, M. Tanaka, Org. Lett. 2005, 7, 2241-2244; e) T. Kashiwabara, K. Fuse, R. Hua, M. Tanaka, Org. Lett. 2008, 10, 5469-5472; f) T. Kashiwabara, M. Tanaka, Adv. Synth.

Catal. 2011, 353, 1485-1490. 101

a) T. Iwai, T. Fujihara, J. Terao, Y. Tsuji, J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 6668-6669; b) T. Iwai, T. Fujihara, J. Terao, Y. Tsuji, J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 1268-1274.

102

B. Wang, S. Wang, P. Li, L. Wang, Chem. Commun. 2010, 46, 5891-5893.

103

Capítulo II. Reacciones catalizadas por magnetita

72

isómeros Z/E más elevados (Tabla 5, entrada 3). Otros parámetros que se estudiaron fueron la cantidad de catalizador (Tabla 5, entradas 3-6), la temperatura (Tabla 5, entradas 6-8), la estequiometría de los reactivos (Tabla 5, entradas 9 y 10), y el disolvente (Tabla 5, entradas 11-16), encontrándose que las condiciones óptimas para el proceso eran las descritas en la entrada 4.

A continuación se estudió la actividad de otras fuentes de hierro (Tabla 5, entradas 17-20). Las nanopartículas de Fe2O3 mostraron una actividad similar a la

de la magnetita (Tabla 5, entrada 18). La necesidad de un ligero exceso de cloruro de benzoilo para completar la reacción parecía indicar que en realidad la función de la magnetita era formar especies solubles de cloruros de hierro. Para comprobar este hecho, se llevó a cabo la reacción utilizando tanto FeCl2 como

FeCl3 y, como en el caso de los óxidos, la sal de hierro(III) dio un mejor

resultado. Sin embargo, estos resultados fueron ligeramente inferiores a los obtenidos con magnetita (Tabla 5, comparar entradas 4, 19 y 20).

También se planteó la posibilidad de reutilizar la magnetita en un segundo ciclo de reacción. Sin embargo, ésta mostró una actividad más baja en el segundo ciclo, dando una mezcla de isómeros con un rendimiento inferior (72 %), y que incluso cayó al 47 % en el tercer ciclo de reacción. Para comprender esta disminución en el rendimiento se realizó un análisis por espectrometría de masas por plasma de acoplamiento inductivo (ICP-MS, Inductively Coupled Plasma Mass Spectroscopy) de la mezcla de reacción tras el primer ciclo, encontrando que un 1.1 % del hierro inicial había pasado a la disolución, lo que podría explicar la disminución parcial de la actividad del catalizador tras los sucesivos ciclos.

Capítulo II. Reacciones catalizadas por magnetita 73

Tabla 5. Optimización de condiciones para la cloroacilación de alquinos.a

Entrada Catalizador (mol% Fe) T (ºC) Disolvente t (h) Rendimiento (9a/10a)b 1 - 70 PhMe 7 0/0 2c Fe3O4 (65) 70 PhMe 0.25 62/20 3d Fe3O4 (65) 70 PhMe 0.25 72/19 4d Fe3O4 (33) 70 PhMe 0.25 83/11 5d Fe3O4 (13) 70 PhMe 0.25 64/18 6d Fe3O4 (130) 70 PhMe 0.25 66/16 7d Fe3O4 (33) 110 PhMe 0.25 55/22 8d Fe3O4 (33) 25 PhMe 7 44/23 9d,e Fe3O4 (33) 70 PhMe 0.25 73/21 10d,f Fe3O4 (33) 70 PhMe 0.25 59/13 11d Fe3O4 (33) 70 - 0.25 61/21 12d Fe3O4 (33) 70 Dioxano 0.25 0/0 13d Fe3O4 (33) 70 MeCN 0.25 0/0 14d Fe3O4 (33) 70 DMF 0.25 0/0 15d Fe3O4 (33) 70 CHCl3 0.25 61/28 16d Fe3O4 (33) 70 (ClCH2)2 0.25 60/30 17 FeO (33) 70 PhMe 1 24/8 18 Fe2O3 (33) 70 PhMe 0.25 74/21 19 FeCl2 (33) 70 PhMe 1 20/8 20 FeCl3 (33) 70 PhMe 0.25 69/24 a

7a (1.5 mmol), 8a (1 mmol), en 2.5 mL de disolvente bajo atmósfera de argón.

b

Rendimientos de los productos aislados con columna cromatográfica.

c

Reacción usando micropartículas de magnetita (< 5 μm).

d

Reacción usando nanopartículas de magnetita (< 50 nm).

e

7a (2 mmol), 8a (1 mmol).

f

7a (1 mmol), 8a (2 mmol).

Una vez establecidas las condiciones óptimas se probaron otros catalizadores metálicos impregnados en magnetita (Tabla 6). En todos los casos ensayados se obtuvieron resultados similares a los obtenidos utilizando tan solo el soporte (micropartículas de magnetita) como catalizador, por lo que se desecharon como posibles catalizadores.

Capítulo II. Reacciones catalizadas por magnetita

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Tabla 6. Optimización del catalizador para la cloroacilación de alquinos.a

Entrada Catalizador (mol%) Rendimiento (9a/10a)b

1c Fe3O4 (65) 62/20 2 CoO-Fe3O4 (1.4) 56/18 3 NiO-Fe3O4 (1.4) 58/29 4 CuO-Fe3O4 (1.3) 64/24 5 Ru2O3-Fe3O4 (1.4) 64/23 6 Rh2O3-Fe3O4 (0.8) 58/26 7 PdO-Fe3O4 (1.4) 8/4 8 Ag2O/Ag-Fe3O4 (1.3) 66/20 9 IrO2-Fe3O4 (0.14) 67/19 10 PtO/PtO2-Fe3O4 (0.6) 59/17 11 Au2O3/Au-Fe3O4 (0.1) 65/21 12 NiO/Cu-Fe3O4 (0.9/1.1) 60/25 13 PdO/Cu-Fe3O4 (1.5/0.8) 9/6 a

7a (1.5 mmol), 8a (1 mmol), en 2.5 mL de tolueno bajo atmósfera de argón.

b

Rendimientos de los productos aislados con columna cromatográfica.

c

Reacción usando micropartículas de magnetita (< 5 μm).

Posteriormente se utilizaron otros sustratos para evaluar el alcance de la reacción (Tabla 7). Como producto mayoritario, en todos los casos, se obtuvo el correspondiente Z-isómero tras 1 hora de reacción. Independientemente de la longitud de la cadena del alquino se obtuvieron resultados similares (Tabla 7, entradas 1-3). Cuando se utilizó fenilacetileno se obtuvo prácticamente solo uno de los regio y estereoisómeros posibles (Tabla 7, entrada 4), tal y como había sucedido en estudios anteriores que utilizaron complejos de rutenio, iridio o hierro. La presencia de grupos electrón atrayentes o electrón donadores en la posición para del anillo aromático del cloruro de ácido no tuvo un efecto significativo en la reacción (Tabla 7, entradas 5-7), no ocurriendo lo mismo con un cloruro de ácido con un sustituyente en la posición orto (Tabla 7, entrada 8), ya que se obtuvo un rendimiento más bajo y una peor relación de isómeros, lo que podría ser debido a la existencia de impedimento estérico en el estado de transición a través del cual tiene lugar el proceso. La reacción pudo realizarse sin notables cambios con otros cloruros de ácido heteroarílicos (Tabla 7, compárense entradas 1, 9 y 10). La reacción entre cloruro de 4-metoxibenzoilo y 1,2-

Capítulo II. Reacciones catalizadas por magnetita 75

difenilacetileno dio como producto mayoritario el esperado compuesto 9k (Tabla 7, entrada 11). Cabe destacar que al usar un cloruro de ácido alifático se obtuvo la esperada mezcla de productos (Z)-9l y (E)-10l (Tabla 7, entrada 12), sin embargo, en esta ocasión no se pudo aislar el isómero mayoritario 9l, como en el resto de ejemplos donde sí se pudieron aislar los isómeros mayoritarios 9, pero no los correspondientes isómeros 10.

Tabla 7. Preparación de β-clorovinilcetonas.a

Entrada Ar R1 R2 Relación Z/Eb No. Rto. (%)c

1 Ph nBu nBu 7.5/1 9a 83 2 Ph Et Et 7.5/1 9b 89 3 Ph nC5H11 n C5H11 5.7/1 9c 82 4 Ph H Ph >20/1 9d 63 5 4-ClC6H4 nBu nBu 3.5/1 9e 70 6 4-tBuC6H4 nBu nBu 3.5/1 9f 75 7 4-MeOC6H4 n Bu nBu 15/1 9g 91 8 2-MeOC6H4 n Bu nBu 2.2/1 9h 58 9 4-FC10H6 d n Bu nBu 15/1 9i 89 10 2-Tiofenoilo nBu nBu 4.1/1 9j 74 11 4-MeOC6H4 Ph Ph 4/1 9k 72 12 Ph(CH2)2 nBu nBu 3/1 9le 77 a

7 (1.5 mmol), 8 (1 mmol), en 2.5 mL de tolueno bajo atmósfera de argón.

b

Determinado por 1H-NMR del crudo.

c

Rendimientos de los productos aislados con columna cromatográfica.

d

4-FC10H6 denota 4-fluoro-1-naftilo e

El compuesto 9l no pudo separase de la mezcla de isómeros Z/E.

La reacción también pudo llevarse a cabo no sólo usando cloruros de ácido sino también empleando bromuros de ácido (Esquema 2). La adición de bromuro de benzoilo (11) a 5-decino (8a) en las condiciones anteriormente descritas dio como resultado la esperada bromovinilcetona 12, con rendimiento y relación de isómeros similares a los obtenidos con el correspondiente cloruro de ácido.

Capítulo II. Reacciones catalizadas por magnetita

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