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Los derivados de ácidos organoborónicos tienen una gran importancia en Síntesis Orgánica, no sólo por sus características y actividad, si no también porque son intermedios organometálicos claves en numerosos procesos de síntesis.

Clásicamente, han sido preparados por tratamiento de trialquilboratos con reactivos organometálicos de magnesio o litio. Desafortunadamente, este método queda restringido a sustratos sin otros grupos funcionales, o que éstos sean compatibles con el centro carbaniónico altamente nucleofílico, por lo que ha sido necesario desarrollar nuevas metodologías que permitiesen la presencia de otros grupos funcionales.106

Entre los diferentes métodos para preparar organoboratos, destaca la adición catalítica de reactivos diborónicos a alquenos o alquinos a través de intermedios metal-boro, produciendo gran variedad de compuestos funcionalizados.107

Un caso especial es la hidroborilación de olefinas simples,108 así como de olefinas pobres en densidad electrónica,109 usando reactivos de diboroalcóxidos. Esta borilación conjugada ha sido llevada a cabo utilizando tanto organocatalizadores,110 como diferentes complejos metálicos de níquel,111

106

a) B. M. Mikhailov, Y. N. Bubnov, Organoboron Compounds in Organic Synthesis; Harwood Academic Science Publishers: Chur, 1984; b) A. Pelter, K. Smith, H. C. Brown, Borane

Reagents; Eds. A. R. Katritzky, O. Meth-Coh, C. W. Rees; Academic Press: London, 1988; c)

D. S. Matteson, en Science of Synthesis; Eds. D. E. Kaufmann, D. S. Matteson; Georg Thieme Verlag: Stuttgart, 2005, Vol. 6, pp. 585-622; d) N. Miyaura, en Science of Synthesis; Eds. D. E. Kaufmann, D. S. Matteson; Georg Thieme Verlag: Stuttgart, 2005, Vol 6, pp. 677-696.

107

a) G. J. Irvine, M. J. G. Lesley, T. B. Marder, N. C. Norman, C. R. Rice, E. G. Robins, W. R. Roper, G. R. Whittell, L. J. Wright, Chem. Rev. 1998, 98, 2685-2722; b) T. Ishiyama, N. Miyaura, Chem. Rec. 2004, 3, 271-280; c) T. B. Marder, en Science of Synthesis; Eds. D. E. Kaufmann, D. S. Matteson; Georg Thieme Verlag: Stuttgart, 2005, Vol 6, pp. 117-137; d) I. Beletskaya, C. Moberg, Chem. Rev. 2006, 106, 2320-2354; e) H. E. Burks, J. P. Morken, Chem.

Commun. 2007, 4717-4725; f) N. Miyaura, Bull. Chem. Soc. Jpn. 2008, 81, 1535-1553. 108

P. J. Guiry, ChemCatChem 2009, 1, 233-235.

109

a) V. Lillo, A. Bonet, E. Fernández, Dalton Trans. 2009, 2899-2908; b) L. Dang, Z. Lin, T. B. Marder, Chem. Commun. 2009, 3987-3995.

110

K.-s. Lee, A. R. Zhugralin, A. H. Hoveyda, J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 7253-7255.

111

a) K. Hirano, H. Yorimitsu, K. Oshima, Org. Lett. 2007, 9, 5031-5033; b) V. Lillo, M. J. Geier, S. A. Westcott, E. Fernández, Org. Biomol. Chem. 2009, 7, 4674-4676.

Capítulo III. Reacciones catalizadas por cobre impregnado sobre magnetita

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rodio,112 paladio111b y platino,113 así como complejos de cobre,114 que han sido los más utilizados.

Pese al gran éxito de los complejos de cobre, algunos aspectos del proceso todavía se podrían mejorar, como es la elevada carga de catalizador (3- 110 mol%), el limitado uso de sustratos, las altas temperaturas, la necesidad de ligandos lábiles de fosfinas y sobre todo el reciclado de los catalizadores utilizados.

Para comenzar se estudió la reacción entre bispinacolato de diboro (18) y cinamida (19a). Se escogió una amida como sustrato modelo porque ésta había sido muy poco empleada en reacciones similares. Este sustrato es un mal aceptor Michael comparado con otros compuestos ,β-insaturados y además presenta dos protones ácidos, que pueden impedir el ataque nucleofílico de sustratos básicos. En primer lugar se llevó a cabo la reacción con magnetita como único catalizador, recuperándose los productos de partida, tras una semana (Tabla 11, entrada 1). Sin embargo, cuando se llevó a cabo la reacción en presencia de cobre impregnado sobre magnetita se obtuvo el producto 20a tras solo 4 horas y con un 85 % de rendimiento (Tabla 11, entrada 2). Seguidamente se valoró el efecto de la temperatura en el proceso de borilación (Tabla 11, entradas 2-4). La disminución de la temperatura a 25 ºC se tradujo en un descenso en el rendimiento y el aumento a 110 ºC tampoco supuso una mejora en los resultados, mostrándose 60 ºC como la temperatura óptima para el proceso de borilación. Se evaluó la importancia del aditivo realizando una prueba en ausencia de MeOH, demostrándose que sin el aditivo, la reacción no tenía lugar (Tabla 11, entrada 5).

112

a) G. W. Kabalka, B. C. Das, S. Das, Tetrahedron Lett. 2002, 43, 2323-2325; b) T. Shiomi, T. Adachi, K. Toribatake, L. Zhou, H. Nishiyama, Chem. Commun. 2009, 5987-5989.

113

a) Y. G. Lawson, M. J. G. Lesley, T. B. Marder, N. C. Norman, C. R. Rice, Chem. Commun.

1997, 2051-2052; b) H. A. Ali, I. Goldberg, M. Srebnik, Organometallics 2001, 20, 3962-3965;

c) N. J. Bell, A. J. Cox, N. R. Cameron, J. S. O. Evans, T. B. Marder, M. A. Duin, C. J. Elsevier, X. Baucherel, A. A. D. Tulloch, R. P. Tooze, Chem. Commun. 2004, 1854-1855.

114

a) K. Takahashi, T. Ishiyama, N. Miyaura, Chem. Lett. 2000, 982-983; b) H. Ito, H. Yamanaka, J.-i. Tateiwa, A. Hosomi, Tetrahedron Lett. 2000, 41, 6821-6825; c) K. Takahashi, T. Ishiyama, N. Miyaura, J. Organomet. Chem. 2001, 625, 47-53; d) S. Mun, J.-E. Lee, J. Yun, Org. Lett.

2006, 8, 4887-4889; e) J.-E. Lee, J. Yun, Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 145-147; f) J.-E.

Lee, J. Kwon, J. Yun, Chem. Commun. 2008, 733-734; g) L. Dang, Z. Lin, T. B. Marder,

Organometallics 2008, 27, 4443-4454; h) H.-S. Sim, X. Feng, J. Yun, Chem. Eur. J. 2009, 15,

1939-1943; i) V. Lillo, A. Prieto, A. Bonet, M. M. Díaz-Requejo, J. Ramírez, P. J. Pérez, E. Fernández, Organometallics 2009, 28, 659-662; j) W. J. Fleming, H. Müller-Bunz, V. Lillo, E, Fernández, P. J. Guiry, Org. Biomol. Chem. 2009, 7, 2520-2524; k) H. Chea, H.-S. Sim, J. Yun,

Adv. Synth. Catal. 2009, 351, 855-858; l) M. Gao, S. B. Thorpe, W. L. Santos, Org. Lett. 2009, 11, 3478-3481; m) X. Feng, J. Yun, Chem. Commun. 2009, 6577-6579; n) C. Sole, E.

Capítulo III. Reacciones catalizadas por cobre impregnado sobre magnetita 87

Tabla 11. Optimización de condiciones del proceso de borilación.a

Entrada Base (mol%) Disolvente (mL) t (h) Rendimiento (%)b

1c tBuOK (9) THF (0.5) 168 0 2 tBuOK (9) THF (0.5) 4 85 3d tBuOK (9) THF (0.5) 4 75 4e tBuOK (9) THF (0.5) 4 85 5f tBuOK (9) THF (0.5) 48 0 6 tBuOK (9) THF (1.5) 24 80 7 tBuOK (9) THF (0.2) 24 85 8 tBuOK (9) - 24 50 9 tBuOK (9) PhMe (0.5) 4 86 10 tBuOK (9) MeOH (0.5) 4 70 11 tBuOK (9) MeCN (0.5) 4 60 12 tBuOK (9) DMSO (0.5) 4 40 13g tBuOK (9) PhMe (0.5) 4 30 14 - PhMe (0.5) 24 20 15 tBuOK (90) PhMe (0.5) 0.5 90 16 KOH (90) PhMe (0.5) 0.5 93 17 (NH4)2CO3 (90) PhMe (0.5) 0.5 40 18 Na2CO3 (90) PhMe (0.5) 0.5 64 19 K2CO3 (90) PhMe (0.5) 0.5 95 20 Cs2CO3 (90) PhMe (0.5) 0.5 82 21h K2CO3 (90) PhMe (0.5) 0.25 99 22i K2CO3 (90) PhMe (0.5) 0.5 55 a

18 (0.7 mmol), 19a (0.5 mmol), bajo atmósfera de argón.

b

Rendimientos de los productos aislados con columna cromatográfica.

c

Reacción usando 86 mol% de Fe de Fe3O4. d

Reacción a 25 ºC.

e

Reacción a 110 ºC.

f

Reacción en ausencia de MeOH.

g

Reacción usando 20 mol% de MeOH.

h

Reacción usando 2.5 mol% de CuO-Fe3O4. i

Capítulo III. Reacciones catalizadas por cobre impregnado sobre magnetita

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A continuación se estudió la influencia del disolvente, optimizando la cantidad añadida (Tabla 11, entradas 6 y 7) y usando diferentes disolventes (Tabla 11, entradas 8-12). La reacción en ausencia de disolvente tuvo lugar, obteniéndose el producto esperado tras 24 horas y con un rendimiento del 50 % (Tabla 11, entrada 8), aunque con tolueno los resultados fueron mejores (Tabla 11, entrada 9). Se varió también la cantidad de MeOH utilizado como aditivo, mostrándose que una disminución en la cantidad añadida tenía como consecuencia un descenso en el rendimiento de la reacción (Tabla 11, entrada 13). El estudio de la influencia de la base en el proceso reveló que en ausencia de base la reacción no tenía lugar (Tabla 11, entrada 14) y que un aumento en la cantidad de base suponía un efecto favorable, ya que ésta transcurría más rápidamente (Tabla 11, entrada 15). Entre todas las bases que se ensayaron (Tabla 11, entradas 15-20), la más eficiente fue K2CO3. Por último también se

optimizó la cantidad de catalizador (Tabla 11, entradas 21-22).

Una vez encontradas las condiciones óptimas se utilizaron distintos catalizadores metálicos (Tabla 12), aunque ninguno de ellos mostró actividad para este proceso. Por último, con las condiciones óptimas de reacción, se llevó a cabo el proceso en ausencia del catalizador, y tras 48 horas no se detectó el producto 20a esperado (Tabla 12, entrada 7).

Tabla 12. Optimización del catalizador para el proceso de borilación.a

Entrada Catalizador (mol%) t (h) Rendimiento (%)b

1 CuO-Fe3O4 (5) 0.5 95 2 CoO-Fe3O4 (5) 24 0 3 NiO-Fe3O4 (5) 24 0 4 Ru2O3-Fe3O4 (5) 24 0 5 PdO-Fe3O4 (5) 24 0 6 PdO/Cu-Fe3O4 (5) 24 0 7 - 48 0 a

18 (0.7 mmol), 19a (0.5 mmol), bajo atmósfera de argón.

b

Capítulo III. Reacciones catalizadas por cobre impregnado sobre magnetita 89

Tras demostrar la actividad del catalizador se planteó la reutilización de éste en sucesivos ciclos de reacción. Tras completar la reacción el catalizador se mantuvo en el matraz con ayuda de un imán, y posteriormente, se volvieron a adicionar los reactivos. El rendimiento de la reacción se mantuvo por encima del 88 % hasta en 8 ciclos de reacción (Figura 3).

Figura 3. Rendimiento del producto 20a en 8 ciclos consecutivos de reacción. Se estudió el proceso de lixiviado de metales mediante espectroscopia de absorción atómica en llama (FAAS, Flame Atomic Absorption Spectroscopy) de la mezcla resultante tras la reacción. Se determinó que un 0.04 % del hierro y un 0.1 % del cobre añadidos inicialmente pasaban a la disolución, aunque esto no afectaba a la posterior actividad del catalizador.

El siguiente paso fue ampliar el protocolo a otros sustratos (Tabla 13), encontrándose excelentes resultados independientemente de la naturaleza de los sustituyentes en el alqueno 19. La reacción se pudo realizar con carboxamidas

,β-insaturadas tanto sustituidas, como no sustituidas (Tabla 13, entradas 1 y 2), con otros compuestos carbonílicos como ésteres y nitrilos (Tabla 13, entradas 3 y 4), e incluso con cetonas (Tabla 13, entradas 5 y 6), con muy buenos resultados en todos los casos. Incluso se pudieron usar sistemas cíclicos con rendimientos similares a los acíclicos (Tabla 13, entradas 7 y 8).

Capítulo III. Reacciones catalizadas por cobre impregnado sobre magnetita

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Tabla 13. Proceso de borilación tipo Michael.a

Entrada R1 R2 No. Rendimiento (%)b

1 Ph CONH2 20a 99 2c H CONH2 20b 99 3 Ph CO2Et 20c 91 4 Ph CN 20d 99 5 Ph COMe 20e 99 6 Ph COPh 20f 98 7 (CH2)2OCO 20g 93 8 (CH2)3CO 20h 99 a

18 (0.7 mmol), 19 (0.5 mmol), bajo atmósfera de argón.

b

Rendimientos de los productos aislados con columna cromatográfica.

c

Reacción durante 16 horas.

Utilizando las mismas condiciones se repitió el proceso para olefinas simples, y por lo tanto ricas en densidad electrónica (Tabla 14). Aunque fue necesario aumentar el tiempo de reacción hasta 4 días, se obtuvieron los correspondientes productos borilados 22 con excelentes resultados y de forma selectiva. Solamente para el caso del producto 22c (Tabla 14, entrada 3), se obtuvo un rendimiento menor, ya que también se obtuvo el correspondiente producto diborilado (< 15 %), además de la olefina de partida, aunque no el subproducto procedente de la deshalogenación de ésta.

Aunque el posible mecanismo de este proceso no está claro, podría ser que la reacción fuera a través de la formación del correspondiente intermedio cobre-borilo. Este intermedio se adicionaría a la olefina para dar el intermedio aniónico más estable, seguido de protonación y liberación de la sal de cobre.

Capítulo III. Reacciones catalizadas por cobre impregnado sobre magnetita 91

Tabla 14. Proceso de borilación de olefinas simples.a

Entrada R1 R2 No. Rendimiento (%)b

1 H Ph 22a 99 2 H 2-Naftilo 22b 99 3 H 4-ClC6H4 22c 56 c 4 Me Ph 22d 85 5 (CH2)3Me H 22e 95 a

18 (0.7 mmol), 21 (0.5 mmol), bajo atmósfera de argón.

b

Rendimientos de los productos aislados con columna cromatográfica.

c

Se detectó el correspondiente producto diborilado (< 15 %).