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4.3.1 Background
La reacción de aminación reductora multicomponente31,160 de compuestos carbonílicos presenta un gran atractivo en síntesis orgánica, debido a que, tanto las cetonas como los aldehídos, pueden ser transformados directamente en las correspondientes aminas primarias o secundarias,161 empleando hidrógeno o derivados de borohidruros, como agentes reductores más comunes.
Generalmente es necesario usar un exceso de amina para limitar o prevenir la reacción competitiva de reducción del compuesto carbonílico. Asimismo, hay que señalar que muchos de los agentes reductores empleados son caros, altamente tóxicos, explosivos, inflamables y por lo tanto deben ser manejados con precaución, además, habitualmente generan sales no deseadas y de costosa eliminación.
El polimetilhidrógenosiloxano [(MeOSiH)n; PMHS] ha sido muy
empleado como agente reductor,162 ya que es estable al aire y a la humedad, barato, no tóxico, versátil, y con mínima o nula actividad reductora en ausencia de catalizador. Estas propiedades han hecho de éste el reductor ideal, ya que salva parcialmente los principales inconvenientes de los procedimientos clásicos de aminación reductora.
160
a) Multicomponent Reactions, Eds. J. Zhu, H. Bienaymé, Wiley-VCH: Weinheim, 2005; b) A. Dömling, Chem. Rev. 2006, 106, 17-89; c) F. Lieby-Muller, C. Simon, T. Constantieux, J. Rodriguez, QSAR Comb. Sci. 2006, 25, 432-438; d) D. M. D’Souza, T. J. Müller, Chem. Soc.
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161
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162
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Capítulo V. Reacciones catalizadas por paladio impregnado sobre magnetita
134
A pesar de esto, el uso de este tipo de procesos ha estado muy limitado en condiciones homogéneas,163 y todavía más con catalizadores heterogéneos, ya que sólo existen unos pocos ejemplos de ello.164
Lo anteriormente expuesto nos alentó para llevar a cabo este tipo de proceso usando alguno de los catalizadores soportados sobre magnetita. Como punto de partida, para optimizar las condiciones de reacción, se tomó el proceso de aminación reductora más complicado, es decir, la reacción entre una amina pobremente nucleófila como anilina (31a) y benzaldehído (2c), en cantidades estequiométricas y PMHS para obtener la amina 34a (Tabla 34).
Tabla 34. Optimización del catalizador para el proceso de aminación reductora.a
Entrada Catalizador (mol%) t (h) Rto. (%)b
1 Fe3O4 (65 mol% Fe) 168 18 2 CoO-Fe3O4 (1.4) 48 2 3 NiO-Fe3O4 (1) 48 3 4 CuO-Fe3O4 (1.3) 48 2 5 Ru2O3-Fe3O4 (1.4) 48 3 6 PdO-Fe3O4 (1.2) 3 96 7 NiO/Cu-Fe3O4 (0.9/1.1) 48 4 8 PdO/Cu-Fe3O4 (1.5/0.8) 48 9 a
31a (1 mmol), 2c (1 mmol).
b
Rendimientos de los productos aislados con columna cromatográfica.
163
a) S. Chandrasekhar, C. R. Reddy, M. Ahmed, Synlett 2000, 1655-1657; b) R. Apodaca, W. Xiao, Org. Lett. 2001, 3, 1745-1748; c) T. Mizuta, S. Sakaguchi, Y. Ishii, J. Org. Chem. 2005,
70, 2195-2199; d) D. Menche, F. Arikan, J. Li, S. Rudolph, Org. Lett. 2007, 9, 267-270; e) J. P.
Patel, A.-H. Li, H. Dong, V. L. Korlipara, M. J. Mulvihill, Tetrahedron Lett. 2009, 50, 5975- 5977; f) S. Enthaler, ChemCatChem 2010, 2, 1411-1415; g) S. Enthaler, Catal. Lett. 2011, 141, 55-61.
164
a) A. W. Heinen, J. A. Peters, H. van Bekkum, Eur. J. Org. Chem. 2000, 2501-2506; b) T. Ikenaga, K. Matsushita, J. Shinozawa, S. Yada, Y. Takagi, Tetrahedron 2005, 61, 2105-2109; c) N. Erathodiyil, S. Ooi, A. M. Seayad, Y. Han, S. S. Lee, J. Y. Ying, Chem. Eur. J. 2008, 14, 3118-3125; d) P. Falus, Z. Boros, G. Hornyánszky, J. Nagy, F. Darvas, L. Ürge, L. Poppe,
Tetrahedron Lett. 2011, 52, 1310-1312; e) M. E. Domine, M. C. Hernández-Soto, Y. Pérez, Catal. Today 2011, 159, 2-11.
Capítulo V. Reacciones catalizadas por paladio impregnado sobre magnetita 135
Después de una semana sólo se obtuvo un 18 % de la amina esperada utilizando magnetita únicamente como catalizador (Tabla 34, entrada 1). El resto de catalizadores dieron rendimientos muy bajos, incluso los bimetálicos, tras dos días de reacción. Únicamente el catalizador de paladio impregnado sobre magnetita condujo a la amina 34a con un rendimiento excelente, en tan solo 3 horas de reacción (Tabla 34, entrada 6).
Acto seguido se modificaron el resto de parámetros de la reacción para buscar las mejores condiciones (Tabla 35). Como era previsible, la reacción falló en ausencia de agente reductor (Tabla 35, entrada 1). Funcionó de forma moderada utilizando una cantidad estequiométrica de PMHS (Tabla 35, entrada 2), y al aumentar a 200 mol% la cantidad de reductor, se obtuvo la amina esperada con muy buen rendimiento y en tan solo 15 minutos (Tabla 35, entrada 3). Sin embargo, un nuevo aumento en la cantidad de reductor no produjo mejora alguna (compárense entradas 3 y 4 en la Tabla 35).
La temperatura no demostró tener influencia alguna en el proceso (Tabla 35, entradas 5 y 6), con lo que la transformación pudo llevarse a cabo a 25 ºC manteniendo la misma actividad e incluso cinética. Lo que sí que afectó negativamente a la reacción fue la dilución o la modificación de la cantidad de catalizador añadida (Tabla 35, entradas 7-9), ya que el aumento de ésta no produjo ninguna mejora, y la reducción empeoró notablemente el resultado. La naturaleza del disolvente tuvo cierta importancia (Tabla 35, entradas 10-12), ya que tan solo con tolueno o dioxano se obtuvieron resultados satisfactorios. Finalmente se intentó activar el silano mediante la adición de KF,165 clorobenceno166 o ácido canforsulfónico,167 pero se obtuvo el efecto contrario, en todos estos casos los rendimientos fueron inferiores a los obtenidos en ausencia de estos aditivos (Tabla 35, entradas 13-16).
165
a) J. Boyer, R. J. P. Corriu, R. Perz, C. Reye, Tetrahedron 1981, 37, 2165-2171; b) M. D. Drew, N. J. Lawrence, W. Watson, S. A. Bowles, Tetrahedron Lett. 1997, 38, 5857-5860; c) R. J. Rahaim, R. E. Maleczka, Synthesis 2006, 3316-3340.
166
R. J. Rahaim, R. E. Maleczka, Org. Lett. 2011, 13, 584-587.
167
Capítulo V. Reacciones catalizadas por paladio impregnado sobre magnetita
136
Tabla 35. Optimización de condiciones para el proceso de aminación reductora a
Entrada Disolvente T (ºC) t (h) Rto. (%)b
1c PhMe 75 5 2 2d PhMe 75 2 64 3 PhMe 75 0.25 97 4e PhMe 75 0.25 96 5 PhMe 25 0.25 97 6 PhMe 130 0.25 93 7f PhMe 25 1 13 8g PhMe 25 0.25 95 9h PhMe 25 1 45 10 - 25 1 15 11 MeCN 25 1 20 12 Dioxano 25 0.25 92 13i PhMe 25 0.5 10 14j PhMe 25 0.25 94 15k PhMe 25 0.5 8 16l PhMe 25 3 2 a
31a (1 mmol), 2c (1 mmol), en 2 mL de disolvente.
b
Rendimientos de los productos aislados con columna cromatográfica.
c
Reacción en ausencia de PMHS.
d
Reacción usando 100 mol% de PMHS.
e
Reacción usando 300 mol% de PMHS.
f
Reacción usando 10 mL de disolvente.
g
Reacción usando 2.4 mol% de catalizador.
h
Reacción usando 0.2 mol% de catalizador.
i
Reacción añadiendo KF (400 mol%).
j
Reacción añadiendo PhCl (10 mol%).
k
Reacción añadiendo KF (400 mol%) y PhCl (10 mol%).
l
Reacción añadiendo ácido canforsulfónico (10 mol%).
A pesar de las numerosas ventajas que presenta el PMHS, se probaron también otros silanos, para comprobar que el PMHS era el más eficiente, como se puede ver en la Tabla 36, ya que los distintos silanos ensayados dieron todos peores resultados.
Capítulo V. Reacciones catalizadas por paladio impregnado sobre magnetita 137
Tabla 36. Optimización del agente reductor.a
Entrada R3SiH Rto. (%)b
1 (EtO)3SiH 0
2 Ph3SiH 55
3 Ph2SiH2 3
a
31a (1 mmol), 2c (1 mmol).
b
Rendimientos de los productos aislados con columna cromatográfica.
Se abordó, a continuación, el problema del reciclado del catalizador. El catalizador tras completar un proceso de reacción, se lavó con tolueno y se reutilizó en las mismas condiciones, dando la correspondiente amina, con un 72 % de rendimiento, y tras el tercer ciclo, bajó a 57 %, poniendo de manifiesto un proceso de desactivación, debido probablemente a la adsorción de sales (SiO2) en
la superficie del catalizador. Se llevaron a cabo análisis de XPS del catalizador una vez completado un ciclo de reacción, observándose una reducción parcial del Pd(II) inicial hasta una mezcla Pd(II)/Pd(0) 1:4. Para comprobar si el Pd(0) era menos reactivo que el inicial, se redujo el catalizador de paladio impregnado en magnetita con un tratamiento con NaBH4 para obtener Pd-Fe3O4.
168
La reacción estándar, utilizando este catalizador reducido, dio el producto esperado 34a con un rendimiento similar (94 %), aunque fue necesario aumentar el tiempo de reacción hasta 5 horas, y al someterlo a un segundo ciclo el rendimiento disminuyó hasta un 14 %, lo que podría ser una evidencia de la existencia de un proceso de lixiviado de las partículas, más importante en el caso del catalizador de Pd(0) que para el caso del catalizador de Pd(II). Este hecho podría justificar la desactivación del catalizador original. Además, el análisis de XPS reveló la adsorción de sílice (41 %) en la superficie del catalizador. Paralelamente se hizo un estudio por ICP-MS de la disolución resultante, encontrando la presencia de paladio (0.13 % de la cantidad inicial) y de hierro (0.001 % de la cantidad inicial) en la disolución. Por lo tanto existen tres procesos que pueden dificultar el proceso de reciclado. Uno de ellos sería la reducción parcial de las partículas de paladio, otro sería la incorporación de sílice a la superficie del catalizador dificultando el acceso a los centros activos y por último el lixiviado de paladio.
168
Capítulo V. Reacciones catalizadas por paladio impregnado sobre magnetita
138
Se probaron entonces otras aminas y otros aldehídos en el proceso de aminación reductora (Tabla 37).
Tabla 37. Proceso de aminación reductora multicomponente.a
Entrada R1 R2 No. Rendimiento (%)b
1 Ph Ph 34a 97 2 4-MeOC6H4 Ph 34b 95 3 2-MeOC6H4 Ph 34c 87 4 3-ClC6H4 Ph 34d 74 5 3,5-(CF3)2C6H4 Ph 34o 90 6 1-Naftilo Ph 34p 68 7 (CH2)5CH Ph 34q 86 8 Me(CH2)7 Ph 34r 81 c 9 2-Piridilo Ph 34g 15c (79) 10 Ph 1-Naftilo 34s 91d 11 Ph 4-MeOC6H4 34e 19 c (85)d 12 Ph 4-ClC6H4 34f 12 c (95) 13 Ph 4-MeCOC6H4 34t 85 14 Ph (CH2)5CH 34u 74d 15 2-Piridilo 4-MeC6H4 34h 20 c (77)
16 2-Piridilo 4-MeOC6H4 34i 16
c (87) 17 2-Piridilo 2-MeOC6H4 34j 9 c (86) 18 2-Piridilo 4-ClC6H4 34k 11 c (89) a
31 (1 mmol), 2 (1 mmol), en tolueno (2 mL).
b
Rendimientos de los productos aislados con columna cromatográfica. Entre paréntesis aparecen los rendimientos tras 7 días a 130 ºC.
c
Reacción durante 7 días.
d
Reacción durante 2 días.
Las distintas aminas utilizadas dieron rendimientos similares, independientemente de la naturaleza electrónica de los sustituyentes en el anillo aromático (Tabla 37, entradas 1-5) o del tamaño del anillo aromático (Tabla 37, entrada 6), e incluso fue posible utilizar aminas alifáticas con excelentes resultados (Tabla 37, entradas 7 y 8), aunque en el caso de utilizar aminas sin sustitución en fue necesario un tiempo mayor para completar la reacción. Sin embargo, cuando la reacción se llevó a cabo con una amina con carácter
Capítulo V. Reacciones catalizadas por paladio impregnado sobre magnetita 139
nucleofílico débil, como 2-piridilamina, fue necesario aumentar la temperatura a 130 ºC para que se alcanzasen buenos resultados (Tabla 37, entrada 9). Al emplear un derivado de nitrógeno con un carácter nucleofílico aún menor, como 4-metilbencenosulfonamida, la reacción falló.
De la misma forma, la reacción también pudo llevarse a cabo con cualquier tipo de aldehído con resultados muy similares (Tabla 37, entradas 10- 14), incluso 2-piridilamina pudo hacerse reaccionar con distintos aldehídos únicamente aumentando la temperatura de reacción (Tabla 37, entradas 15-18). Muy interesante fue el hecho de que la reacción se mostró selectiva, ya que al utilizar 4-acetilbenzaldehído, la reacción sólo tuvo lugar a través del grupo más electrofílico, el aldehído (Tabla 37, entrada 13).
Ante el éxito obtenido con las aminas primarias, se intentó ampliar el proceso a aminas secundarias (Tabla 38). El protocolo pudo aplicarse con éxito aumentando de nuevo la temperatura, obteniéndose rendimientos satisfactorios tanto con aminas cíclicas como no cíclicas.
Tabla 38. Proceso de aminación reductora con aminas secundarias.a
Entrada R2 No. Rendimiento (%)
b 1 (PhCH2)2 49a 62 2 (nBu)2 49b 71 3 (CH2)2O(CH2)2 49c 95 4 (CH2)2CHMe(CH2)2 49d 89 a
48 (1 mmol), 2c (1 mmol), en tolueno (2 mL).
b
Rendimientos aislados con columna cromatográfica.
La estabilidad del catalizador de paladio, al menos para esta reacción, se puso de manifiesto al llevar a cabo la reacción estándar con el catalizador recién preparado (89 %) y con un catalizador seis meses después de su preparación (84 %), obteniéndose rendimientos prácticamente iguales sin que en su almacenamiento se hubiese tenido ningún tipo de precaución, como puede ser su aislamiento en atmósfera inerte a baja temperatura.
Capítulo V. Reacciones catalizadas por paladio impregnado sobre magnetita
140
Ante los excelentes resultados obtenidos para este proceso, se planteó la posibilidad de llevar a cabo otros procesos de reducción,169 como la clásica reducción de aldehídos.170 Esta transformación presenta una importante desventaja usando derivados de silicio ya que puede producirse la reducción a los correspondientes alcanos.171 Sin embargo, el catalizador de paladio impregnado en magnetita pudo reducir diferentes aldehídos aromáticos y alifáticos obteniéndose de forma selectiva los alcoholes esperados a temperatura ambiente, sin detectarse los correspondientes alcanos (Tabla 39, entradas 1-5). Pero no sólo pudieron reducirse aldehídos, sino también iminas simples (Tabla 39, entrada 6),172 e incluso sulfonimidas, aunque con un rendimiento moderado (Tabla 39, entrada 7), poniendo de manifiesto la versatilidad del catalizador para los distintos procesos de reducción.
169
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170
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Capítulo V. Reacciones catalizadas por paladio impregnado sobre magnetita 141
Tabla 39. Reducción de aldehídos y derivados de iminas.a
Entrada R X No. Rendimiento (%)b
1 Ph O 51a 92 2 4-MeOC6H4 O 51b 82 3 4-ClC6H4 O 51c 90 4 (CH2)4CH O 51d 95 5 Me(CH2)8 O 51e 12 6c Ph NPh 51f 99 7 Ph NSO2Ph 51g 46 a 50 (1 mmol), en tolueno (2 mL). b
Rendimientos de los productos aislados con columna cromatográfica.
c
Reacción durante 24 horas.
La reducción desoxigenativa de sulfóxidos,173 para dar los correspondientes sulfuros, también pudo realizarse con el catalizador de paladio impregnado sobre magnetita con buenos rendimientos (Esquema 10).