5.2 Vernitski Authentication Grid
5.2.6 Discussion
Los alcoholes son una de la clase más importante de compuestos orgánicos debido a la amplia variedad de usos que presentan dentro de la industria, así como en el laboratorio. A pesar de que se conoce un gran número de métodos para preparar alcoholes,190 la sencilla modificación mediante la creación de un único enlace carbono-carbono es muy inusual. De hecho, la reacción de Guerbet, un proceso típico de autotransferencia de hidrógeno, es el único ejemplo de aproximación capaz de llevar a cabo esta sencilla transformación.21,131,191
En un principio la reacción de Guerbet sólo permitía llevar a cabo la autoalquilación de alcoholes primarios.192 Sin embargo, la introducción de alcoholes secundarios permitió la alquilación cruzada entre alcoholes secundarios y primarios,193 actuando estos últimos como fuente de electrófilos.
190
a) S. G. Wilkinson, en Comprehensive Organic Chemistry; Eds. D. Barton, W. D. Ollis; Pergamon Press: Oxford, 1979, Vol. 1, pp. 579-706; b) O. Mitsunobu, en Comprehensive
Organic Synthesis; Ed. E. Winterfeldt, Pergamon Press: Oxford, 1991, Vol. 6, pp. 1-31; c) J. B.
Sweeny, en Comprehensive Organic Functional Group Transformations; Ed. S. V. Ley, Pergamon: Oxford, 1995, Vol. 2, pp. 37-88; d) R. C. Larock, en Comprehensive Organic
Transformations; Wiley-VCH: New York, 1999, 2nd edn., pp. 959-1195.
191
K.-i. Fujita, R. Yamaguchi, en Iridium Complexes in Organic Synthesis; Ed. L. A. Oro, C. Claver, Wiley-VCH: Weinheim, 2009, pp. 107-143.
192
a) E. Reid, H. Worthington, A. W. Larchar, J. Am. Chem. Soc., 1939, 61, 99-101; b) H. Machemer, Angew. Chem. 1952, 64, 213-220; c) M. N. Dvornikoff, M. W. Farrar, J. Org.
Chem. 1957, 22, 540-542; d) G. Gregorio, G. F. Pregaglia, R. Ugo, J. Organomet. Chem. 1972, 37, 385-387; e) T. Kito, K. Yoshinaga, N. Hatanaka, J. Emoto, M. Yamaye, Macromolecules
1985, 18, 846-850; f) P. L. Burk, R. L. Pruett, K. S. Campo, J. Mol. Catal. 1985, 33, 1-14; g)
W. Ueda, T. Kuwabara, T. Ohshida, Y. Morikawa, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1990, 1558- 1559; h) A. S. Ndou, N. Plint, N. J. Coville, Appl. Catal., A 2003, 251, 337-345; i) C. Carlini, A. Macinai, A. M. R. Galletti, G. Sbrana, J. Mol. Catal. A: Chem. 2004, 212, 65-70; j) T. Tsuchida, S. Sakuma, T. Takeguchi, W. Ueda, Ind. Eng. Chem. Res. 2006, 45, 8634-8642; k) T. Matsu-ura, S. Sakaguchi, Y. Obora, Y. Ishii, J. Org. Chem. 2006, 71, 8306-8308; l) K. Koda, T. Matsu-ura, Y. Obora, Y. Ishii, Chem. Lett. 2009, 38, 838-839.
193
a) C. S. Cho, B. T. Kim, H.-S. Kim, T.-J. Kim, S. C. Shim, Organometallics 2003, 22, 3608- 3610; b) K.-i. Fujita, C. Asai, T. Yamaguchi, F. Hanasaka, R. Yamaguchi, Org. Lett. 2005, 7, 4017-4019; c) X. Gong, H. Zhang, X. Li, Tetrahedron Lett., 2011, 52, 5596-5600; d) T. Miura, O. Kose, F. Li, S. Kai, S. Saito, Chem. Eur. J. 2011, 17, 11146-11151; e) C. Xu, L. Y. Goh, S. A. Pullarkat, Organometallics 2011, 30, 6499-6502; f) X. Chang, L. W. Chuan, L. Yongxin, S. A. Pullarkat, Tetrahedron Lett. 2012, 53, 1450-1455; g) J. Yang, X. Liu, D.-L. Meng, H.-Y. Chen, Z.-H. Zong, T.-T. Feng, K. Sun, Adv. Synth. Catal. 2012, 354, 328-334; h) S. Liao, K. Yu, Q. Li, H. Tian, Z. Zhang, X. Yu, Q. Xu, Org. Biomol. Chem. 2012, 10, 2973-2978.
Capítulo VII. Reacciones catalizadas por iridio impregnado sobre magnetita
156
A pesar de este éxito parcial, los ensayos de alquilación cruzada de alcoholes primarios194 fueron desalentadores, ya que para llevar a cabo el proceso era necesario añadir un gran exceso del alcohol que se deseaba que actuase como fuente del electrófilo (entre 3 y 13 equivalentes), así como utilizar presiones y temperatura elevadas (30 atmósferas y entre 200 y 310 ºC). Además, la cantidad de catalizador necesaria variaba entre el 3 y el 175 mol%, obteniéndose los productos esperados únicamente con rendimientos modestos, junto a varios subproductos.
En vista de estos antecedentes desalentadores, se inició el estudio de la alquilación cruzada de alcoholes primarios tomando como punto de partida la reacción entre alcohol bencílico (32a, fuente del electrófilo) y 2-feniletanol (58a, fuente del nucleófilo) para optimizar las condiciones de reacción (Tabla 42).
En primer lugar se estudió el efecto de la temperatura en la reacción (Tabal 42, entradas 1-3). Junto al producto de alquilación esperado 59a se detectó también (E)-1,3-difenilprop-1-eno (60a), el cual se forma a partir de la deshidrogenación del alcohol 58a seguido de un proceso de autocondensación y descarbonilación.195 La temperatura óptima para la alquilación cruzada de alcoholes primarios resultó ser de 110 ºC (Tabla 42, entrada 2). Se probaron distintos disolventes (Tabla 42, entradas 4-9), incluso se intentó realizar la reacción en ausencia de disolvente, pero, aunque la reacción tuvo lugar, se obtuvo un rendimiento ligeramente más bajo, además de una selectividad menor, ya que se obtuvo un 18 % del subproducto 60a (compárense las entradas 2 y 4 de la Tabla 42). La reacción fracasó en agua y en acetonitrilo, usados como disolventes (Tabla 42, entradas 5 y 6). Con el resto de disolventes ensayados, aunque sí que tuvo lugar la reacción, no mejoraron los resultados obtenidos con tolueno (compárense las entradas 2 y 7-9 en la Tabla 42).
El papel de la base en el proceso resultó ser clave, ya que en ausencia de ésta la reacción no se produjo (Tabla 42, entrada 10). Por otro lado, cuando se emplearon diferentes hidróxidos como base (Tabla 42, entradas 11 y 12), la reacción tuvo lugar, incluso de forma más rápida, y para el caso del hidróxido de potasio, aumentando notablemente el rendimiento y mejorando la selectividad.
194
a) M. Guerbet, Compt. Rend. 1908, 146, 1405-1407; b) C. Weizmann, E. Bergmann, M. Sulzbacher, J. Org. Chem. 1950, 15, 54-57; c) E. F. Pratt, D. G. Kubler, J. Am. Chem. Soc.
1954, 76, 52-56; d) P. L. Burk, R. L. Pruett, K. S. Campo, J. Mol. Catal. 1985, 33, 15-21; e) C.
Carlini, C. Flego, M. Marchionna, M. Noviello, A. M. R. Galletti, G. Sbrana, F. Basile, A. Vaccari, J. Mol. Catal. A: Chem. 2004, 220, 215-220.
195
Y. Obora, Y. Anno, R. Okamoto, T. Matsu-ura, Y. Ishii, Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 8618- 8622.
Capítulo VII. Reacciones catalizadas por iridio impregnado sobre magnetita 157
Por el contrario, el uso de una base más débil tuvo una nefasta consecuencia sobre el rendimiento del producto de la reacción (Tabla 42, entrada 13).
Tabla 42. Optimización de condiciones.a
Entrada Base (mol%) Disolvente T (ºC) Rto. 59ab Rto. 60ab
1 tBuOK (100) PhMe 130 80 19 2 tBuOK (100) PhMe 110 85 10 3 tBuOK (100) PhMe 90 8 0 4 tBuOK (100) - 110 74 18 5 tBuOK (100) H2O 110 0 0 6 tBuOK (100) MeCN 110 0 0 7 tBuOK (100) Dioxano 110 74 10 8 tBuOK (100) THF 110 63 17 9 tBuOK (100) Xilenos 110 72 21 10 - PhMe 110 0 0 11c NaOH (100) PhMe 110 72 24 12c KOH (100) PhMe 110 96 3 13 K2CO3 (100) PhMe 110 0 0 14 KOH (50) PhMe 110 10 12 15c KOH (200) PhMe 110 71 26 16c,d KOH (100) PhMe 110 2 0
17c,e KOH (100) PhMe 110 69 3
18f KOH (100) PhMe 110 55 11
19c,g KOH (100) PhMe 100 91 4
a
32a (2 mmol), 58a (1 mmol), en 1.5 mL de disolvente.
b
Rendimientos de los productos aislados con columna cromatográfica.
c
Reacción durante 4 días.
d
Reacción usando 100 mol% de 32a.
e
Reacción usando 300 mol% de 32a.
f
Reacción usando 0.03 mol% de catalizador.
g
Reacción usando 0.28 mol% de catalizador.
La cantidad de base también fue optimizada, aunque no se consiguió mejorar los resultados ni con un aumento, ni con una disminución de ésta (Tabla 42, entradas 14 y 15). Se barajó la posibilidad de bajar la cantidad del alcohol
Capítulo VII. Reacciones catalizadas por iridio impregnado sobre magnetita
158
32a, sin embargo, cuando se intentó la reacción con cantidades estequiométricas se recuperaron los alcoholes de partida (Tabla 42, entrada 16). Por otro lado, el aumento del exceso del alcohol 32a tampoco produjo un efecto beneficioso en la reacción (compárense las entradas 12 y 17 en la Tabla 42). Por último, se optimizó la cantidad de catalizador, encontrándose, que la cantidad adecuada era de un 0.14 mol% de iridio (compárense entradas 12, 18 y 19 de la Tabla 42).
Una vez estudiados los diferentes parámetros de la reacción y encontradas las condiciones óptimas de reacción, se probaron otros catalizadores impregnados, así como otras fuentes de iridio (Tabla 43).
Tabla 43. Optimización del catalizador.a
Entrada Catalizador (mol%) Rto. 59ab Rto. 60ab
1 IrO2-Fe3O4 (0.14) 96 3 2 Fe3O4 (65) 35 3 3c Fe3O4 (200) 70 6 4d - 14 10 5d IrCl4 (0.14) 59 7 6d [IrCl(cod)]2 (0.07) 47 12 7d IrO2 (0.14) 67 9 8 CoO-Fe3O4 (1.4) 0 0 9 NiO-Fe3O4 (1) 0 0 10 CuO-Fe3O4 (1.3) 11 1 11 Ru2O3-Fe3O4 (1.4) 26 5 12 PdO-Fe3O4 (1.2) 41 2 13 NiO/Cu-Fe3O4 (0.9/1.1) 28 4 14 PdO/Cu-Fe3O4 (1.5/0.8) 32 8 a
32a (2 mmol), 58a (1 mmol), en 1.5 mL de disolvente.
b
Rendimientos de los productos aislados con columna cromatográfica.
c
Reacción durante 7 días.
d
Reacción durante 5 días.
El efecto del soporte fue evaluado en la reacción y dió un rendimiento moderado en el proceso de alquilación cruzada (Tabla 43, entrada 2). Aumentando considerablemente la cantidad de micropartículas de magnetita (200
Capítulo VII. Reacciones catalizadas por iridio impregnado sobre magnetita 159
mol%), el proceso condujo a un 70 % del producto esperado 59a tras 7 días de reacción (Tabla 43, entrada 3). Incluso cierta cantidad de producto fue obtenida cuando se llevó a cabo la reacción en ausencia de catalizador (Tabla 43, entrada 4). Después de estos ensayos se utilizaron otros catalizadores de iridio, tanto solubles como insolubles (Tabla 43, entradas 5-7), los cuáles dieron resultados similares entre sí e inferiores a los obtenidos con el catalizador de iridio impregnado en magnetita. Finalmente se probaron otros catalizadores impregnados sobre magnetita (Tabla 43, entradas 8-14), pero los rendimientos observados fueron inferiores a los obtenidos con el catalizador de iridio.
Una vez establecidas las mejores condiciones de reacción y con el catalizador más eficiente se planteó la reutilización del catalizador. El catalizador fue recuperado del medio de reacción utilizando un imán, fue lavado con tolueno y posteriormente volvió a utilizarse en las mismas condiciones de reacción. El catalizador de iridio pudo ser reutilizado hasta en 10 ciclos de reacción sucesivos sin pérdida significativa de su actividad, siendo el rendimiento más bajo obtenido del 71 % (Figura 13).
Figura 13. Rendimiento del producto 59a tras diez ciclos de reacción. El fenómeno de lixiviado fue estudiado mediante análisis por ICP-MS del crudo de reacción, detectándose tan sólo la presencia de un 3.3 % del iridio inicial, así como un 0.4 % del hierro inicial en la disolución final. También se realizó una caracterización completa del catalizador tras someterlo a 10 ciclos de reacción. Las imágenes TEM del catalizador reciclado (Figura 14) no revelaron deterioro aparente en las partículas soportadas, además, se encontró una distribución de tamaño de partículas similar a la inicial (Figura 15).
Capítulo VII. Reacciones catalizadas por iridio impregnado sobre magnetita
160
Figura 14. Imágenes TEM del catalizador IrO2-Fe3O4 tras la reacción.
Figura 15. Distribución del tamaño de partículas del catalizador IrO2-Fe3O4 antes
(columnas rojas) y después de la reacción (columnas azules).
También se midió la superficie del catalizador reciclado, que mostró un área de 7.5 m2/g, prácticamente igual a la inicial (8.1 m2/g). El análisis por XPS
Capítulo VII. Reacciones catalizadas por iridio impregnado sobre magnetita 161
reveló exactamente el mismo espectro que el del catalizador inicial, correspondiente a las partículas de IrO2 impregnadas.196 Todos estos datos
confirmaron la integridad estructural del catalizador tras los 10 ciclos de reacción.
A continuación, se llevaron a cabo una serie de pruebas para confirmar la naturaleza heterogénea del catalizador. En primer lugar se estudió la posibilidad de que la reacción fuera catalizada por el iridio lixiviado. Para ello se realizó la reacción estándar entre los alcoholes 32a y 58a. Una vez concluida la reacción, se retiró el catalizador con la ayuda de un imán, el cual se lavó con tolueno. Dicha disolución se juntó con el crudo de reacción y se evaporaron los disolventes a baja presión. A continuación se añadieron al residuo resultante 2- (4-metoxifenil)etanol (58f), alcohol bencílico, KOH y tolueno. La mezcla resultante se calentó a 110 ºC durante 5 días, tras los cuales se detectaron los correspondientes productos de alquilación cruzada 59a con un 91% de rendimiento (proceso catalizado) y 59f con un 32 % (compárese con el rendimiento obtenido en el proceso catalizado del 83 %, Tabla 44, entrada 15). De esta forma quedó demostrado que el lixiviado de iridio no era el responsable de la reacción.
También se llevó a cabo el test de las tres fases,197 para descartar el proceso dinámico de lixiviado del metal y posterior precipitado sobre el catalizador (efecto boomerang). Para ello se incorporó la estructura del alcohol bencílico a un soporte sólido, anclando ftalida a una resina Novasyn-amino y se hizo reaccionar con 58a en las condiciones estándar. Tras siete días de reacción en presencia del catalizador heterogéneo y tras tratar la resina con ácido trifluoroacético, no se detectó el correspondiente producto de alquilación cruzada. Además, se realizó otra prueba más. Bajo las condiciones estándar, la correspondiente mezcla, tras un día de reacción (21 % de 59a) se filtró en caliente, y la disolución resultante se calentó tres días más, tras lo cual, la formación de 59a sólo aumentó a un 26 %. Un experimento similar al anterior se llevó a cabo, pero tras la filtración en caliente, se añadieron magnetita (65 mol% de hierro), el alcohol 58f, alcohol bencílico y KOH, y tras 4 días de reacción sólo se detectó un 29 % del producto 59a. Sin embargo el producto 59m no se formó. De esta forma se demostró la naturaleza heterogénea del catalizador, descartándose la posibilidad de que el proceso fuera llevado a cabo por el iridio lixiviado.
196
L. Atanasoska, R. Atanasoski, S. Trasatti, Vacuum 1990, 40, 91-94.
197
a) C. Baleizão, A. Corma, H. García, A. Leyva, J. Org. Chem. 2004, 69, 439-446; b) A. Corma, D. Das, H. García, A. Leyva J. Catal. 2005, 229, 322-331.
Capítulo VII. Reacciones catalizadas por iridio impregnado sobre magnetita
162
El protocolo optimizado fue aplicado a otros sustratos (Tabla 44). El proceso dio resultados homogéneos cuando se utilizaron diferentes alcoholes bencílicos 32, con rendimientos por encima del 70 %, independientemente de la naturaleza electrónica de los sustituyentes presentes en el anillo aromático (Tabla 44, entradas 1-6). La metodología pudo aplicarse también con éxito utilizando distintos 2-ariletanoles 58 (Tabla 44, entradas 7-15), obteniéndose excelentes resultados, independientemente de la naturaleza electrónica de los sustituyentes presentes en el anillo aromático, la posición de éstos e, incluso, utilizando también alcoholes bencílicos con sustituyentes en el anillo aromático.
Tabla 44. Alquilación cruzada de alcoholes primarios.a
Entrada Ar R No. Rendimiento (%)b
1 Ph Ph 59a 96 2c 4-ClC6H4 Ph 59b 72 3c 4-MeC6H4 Ph 59c 73 4c 4-tBuC6H4 Ph 59d 71 5c 4-MeOC6H4 Ph 59e 75 6c 3,5-(MeO)2C6H3 Ph 59f 72 7c Ph 4-BrC6H4 59g 79 8c Ph 4-ClC6H4 59h 68 9c 4-ClC6H4 4-ClC6H4 59i 80 10c 4-MeOC6H4 4-ClC6H4 59j 89 11 Ph 2-ClC6H4 59k 98 12c Ph 3-ClC6H4 59l 87 13c Ph 4-MeOC6H4 59m 83 14c 4-ClC6H4 4-MeOC6H4 59n 93
15c 4-MeOC6H4 4-MeOC6H4 59o 97
16c Ph Et 59p 88
17 4-ClC6H4 Et 59q 90
18 4-MeOC6H4 Et 59r 86
19c Ph Me(CH2)9 59s 82
a
32 (2 mmol), 58 (1 mmol), en tolueno (1.5 mL).
b
Rendimientos de los productos aislados con columna cromatográfica.
c
Capítulo VII. Reacciones catalizadas por iridio impregnado sobre magnetita 163
Además fue posible alquilar alcoholes alifáticos con resultados similares (Tabla 44, entradas 16-19), aunque cuando se utilizaron dos alcoholes alifáticos la reacción falló.
La última parte del estudio se enfocó en dilucidar el mecanismo a través del cual tiene lugar la reacción de alquilación cruzada de alcoholes primarios. Para ello se llevó a cabo la reacción estándar, pero utilizando diferentes combinaciones de alcoholes deuterados en la posición en al grupo hidroxilo (Esquema 12). En todos los casos se obtuvo el correspondiente producto de alquilación con distinta incorporación de deuterio y siempre en las mismas posiciones. La reacción utilizando únicamente el alcohol 58a’ deuterado dio el producto esperado 59a’ con escasa incorporación de deuterio en la posición (19 %) y en la posición γ (40 %) respecto al grupo hidroxilo. Al utilizar solo el alcohol 32a’ deuterado, se obtuvo el mismo producto con una incorporación de deuterio del 63 y 37 % en las posiciones y γ, respectivamente. Por último, cuando se llevó a cabo la reacción utilizando los dos alcoholes de partida deuterados, se obtuvo el producto 59a’ con prácticamente el 100 % de incorporación de deuterio en ambas posiciones. Sin embargo, en ninguno de los tres casos se detectó incorporación de deuterio en la posición β.
Esquema 12. Reacción de alquilación cruzada con alcoholes deuterados.