The Case when All but One Machine are Prescribed

A. La trombina (IIa), además de inducir la transformación del fibrinógeno en fibrina, puede unirse a una proteí-na de membraproteí-na del endotelio, la trombomoduliproteí-na (TM). La proteíproteí-na C circulante se une al complejo trom-bina-trombomodulina (esta unión se ve muy favorecida en presencia del receptor endotelial de la proteína C: EPCR) y es activada.

El diagnóstico de deficiencia de PC se realiza inicialmente mediante determinaciones

fun-cionales (tanto coagulantes como cromogénicas) (Tabla 5), y antigénicas, que permiten

iden-tificar y diagnosticar los dos tipos de deficiencia de PC: • Tipo I (cuantitativa), que es el más común.

• Tipo II (cualitativa).

El estudio genético también es relativamente sencillo de realizar (el gen contiene solo 8 exones codificantes), pero hay menos datos sobre la utilidad clínica de dicha información. Se han descrito más de 270 mutaciones diferentes en el gen que codifica la PC en pacientes con deficiencia de este anticoagulante.

Como sucede con la deficiencia de AT, la prevalencia de la deficiencia de PC en la

po-blación general es baja (0,2-0,4%), mientras que en pacientes con ETEV está entre el

2,5-6% (Tablas 1 y 3). De nuevo, el riesgo de trombosis tanto relativo como absoluto es alto (10-15 veces y 7 veces, respectivamente) y aumenta con la edad (Figura 4). Finalmente, la tasa de recurrencia, es también elevada. Todos estos datos y las ventajas clínicas de su diagnóstico justificarían su estudio, tanto en pacientes con trombosis venosa como en familiares asintomáticos7.

Deficiencia tipo I: Cuantitativa Deficiencia tipo II: Cualitativa

(  Funcional y  antigénica) ( Funcional)

TABLA 5.

CÓMO REALIZAR ESTUDIO DE TROMBOFILIA: PC

SCREENING

Test funcional empleando plasma deficiente en PC + activador específico de PC (Protac)

La actividad de la PC es proporcional a la prolongación del TTPa (test coagulativo) o se determina mediante sustrato cromogénico.

- Valor normal: 70-120%

- Mayoría heterocigotos: 30-60%

- Homocigotos o dobles heterocigotos: <25%

2º TIEMPO

Determinación cuantitativa (ELISA)

3er TIEMPO

c) Deficiencia de proteína S

La proteína S participa como cofactor de la PCa (Figura 4). Por tanto, su déficit afecta

prin-cipalmente al mecanismo anticoagulante de la PC. Aproximadamente, el 60-80% de la PS en plasma forma un complejo con una proteína reguladora del complemento (C4bBP). Solo la fracción de PS libre tiene actividad anticoagulante. Empleando sistemas de cuantificación de niveles antigénicos totales y libres de proteína S, así como pruebas funcionales que evalúan la actividad de la proteína S como cofactor de la PCa se pueden definir tres tipos de deficiencia de PS (Tabla 6):

• Tipo I. Niveles antigénicos de PS total y libre reducidos. Por supuesto, asocian baja actividad

funcional. Son la mayoría, dos tercios de los casos de déficit de PS.

• Tipo II. Niveles antigénicos (totales y libres) normales, pero baja actividad funcional como

cofactor de la PCa. Es el tipo más raro.

• Tipo III. Niveles de proteína total normales, con niveles de proteína libre bajos, debido al au-mento de PS unida a C4bBP. Se identifican en un tercio de los casos con déficit de PS.

TABLA 6.

CÓMO REALIZAR ESTUDIO DE TROMBOFILIA: PS

Deficiencia de PS I II III

PS funcional   

PS antigénica total  Normal Normal

PS antigénica libre  Normal 

SCREENING

Test funcional coagulativo con plasma deficiente en PS + PCa + FVa.

Posibilidad de artefacto en caso de resistencia a la PCa/FV Leiden

2º TIEMPO

Determinación cuantitativa (Inmunoturbidimétrico/ELISA) de PStotal y PSlibre

3er TIEMPO

A diferencia de los otros dos anticoagulantes naturales, para los que las deficiencias adquiri-das son relativamente poco frecuentes (con la excepción de hepatopatías), en el caso de la PS, además, los anticonceptivos orales y el tratamiento hormonal sustitutivo reducen sus

nive-les. El embarazo también causa una progresiva reducción de los niveles de PS. En pacientes

con anticuerpos antifosfolípidos se ha observado un estado adquirido de deficiencia de PS, así como en casos de coagulación intravascular diseminada y enfermedad hepática. Por este moti-vo, con frecuencia se llega a diagnósticos incorrectos de deficiencia congénita de PS (Tabla 7).

Problema PC PS

Estudios funcionales coagulativos

Anticoagulante lúpico Sobreestimación

Altas concentraciones de heparina Sobreestimación

Inhibidores directos de IIa/Xa Sobreestimación

Niveles elevados de FVIII (>250%) Infraestimación

FV Leiden Infraestimación

Estudio funcional amidolítico

Presencia de enzimas que actúan sobre el sustrato

cromogénico ^{Sobreestimación N.A.}

Mutaciones en -carboxilación o alteración de la unión a

fosfolípidos ^{Resultado normal a} pesar de mutación ^N.A.

Diagnóstico genético Pseudogen PROSP

Situaciones que afectan a los niveles de PC/PS

Embarazo _{Elevación en las}

primeras semanas

Disminución

Anticonceptivos/terapia hormonal sustitutiva Disminución

Edad infantil Disminución Disminución

Deficiencia adquirida

Tratamiento con AVK Disminución

Hepatopatía Disminución

Consumo (ETEV, CID) Disminución

Autoanticuerpos (lupus, sepsis, VIH, cáncer, etc.) Disminución TABLA 7.

DIFICULTADES EN EL DIAGNÓSTICO DE DEFICIENCIAS DE PC Y PS

La prevalencia del déficit de PS en la población general no se conoce con exactitud, se estima entre el 0,03 y el 0,13%, mientras que asciende hasta el 1-3% en pacientes con ETEV. La defi-ciencia normalmente es heterocigota, siendo muy infrecuente la defidefi-ciencia en homocigosis. Al igual que con la deficiencia de PC, el déficit homocigoto causa púrpura fulminans en neonatos. El riesgo relativo de trombosis venosa en individuos con deficiencia hereditaria de PS es de 11,5, con alta incidencia de recurrencias tras finalizar el tratamiento anticoagulante (Tablas 1 y 3).

El análisis genético de la PS es más complejo, pues existen dos genes homólogos para la

proteí-na: PROS1 (responsable de la mayoría de las deficiencias de tipos I y II) y el pseudogén PROSP. Ade-más, solo un 50% de los pacientes con deficiencia de PS tienen alguna mutación en el gen PROS1. Se han descrito más de 234 mutaciones puntuales diferentes8.

Tanto la PC como la PS son dos proteínas vitamina K dependientes. En pacientes con

deficien-cia de alguna de ellas, al inideficien-ciar tratamiento anticoagulante con acenocumarol o warfarina puede desencadenarse un cuadro de necrosis cutánea, ya que el inicial descenso acusado de estas proteínas, inducido por el antagonista de la vitamina K (AVK), favorece la formación de coágulos de fibrina en los pequeños vasos de la piel. Para evitar el desarrollo de esta complicación, en los pacientes con deficiencia conocida de PC o PS es imprescindible asegurar una correcta anticoa-gulación con heparina (no fraccionada o de bajo peso molecular) antes del inicio del tratamiento con AVK. Además, el solapamiento de ambos tratamientos debe ser prolongado, comenzando con dosis de AVK inferiores a las habituales.

La prevalencia del déficit de PS en la población