Correctness of the Algorithm

FIGURA 5. FACTOR V LEIDEN

El factor V Leiden es el resultado de una mutación puntual (adenina por guanina) en el nucleótido 1691, en el exón 10. Este simple cambio de nucleótido implica el cambio del aminoácido arginina por glutámico en el primer sitio de ruptura proteolítica del FV activo por la PCa. La consecuencia funcio-nal de este simple cambio de aminoácido es un FVa más resistente a la inactivación por la PCa.

La frecuencia de esta alteración en la población general es alta (4% de la población

es-pañola, y hasta el 10% en el norte de Europa) y aumenta al 20% en pacientes no seleccio-nados con trombosis venosa, por tanto incrementa de forma moderada el riesgo de trom-bosis venosa (3-7 veces en heterocigotos, aunque en homocigotos el riesgo aumenta hasta 20 veces). El riesgo absoluto de desarrollar trombosis venosa en portadores del FV Leiden es considerablemente inferior al descrito en las deficiencias de proteínas anticoagulantes (2,2 veces en heterocigosis), y el riesgo de recurrencia, aunque estadísticamente significa-tivo (aumenta 1,3 veces), es tan bajo que apenas tiene utilidad clínica10 (Tablas 1 y 3).

b) Protrombina G20210A

Es un cambio de un solo nucleótido (SNP, en inglés) que afecta a la zona 3’ no

codifi-cante del gen de la protrombina. Se asocia con ligero aumento de los niveles de esta molécula en plasma. El alelo 20210A está presente en el 3% de la población española

sana (<0,1% en homocigosis), pero asciende hasta el 6-9% en los pacientes con ETEV. Por tanto, el riesgo relativo de trombosis venosa en portadores es 3-4 veces mayor

que en no portadores, valores que ascienden a 10-20 en homocigotos. El riesgo

abso-luto de desarrollar trombosis venosa en portadores del polimorfismo es similar al del FV Leiden y el riesgo de recurrencia bajo (1,2 veces) (Tablas 1 y 3)11.

El diagnóstico de FV Leiden y de la protrombina G20210A es sencillo, realizándose de forma

TABLA 8.

CAUSAS DE RESISTENCIA A LA PCA

Causas de resistencia a la PCa Congénitas

FV Leiden (la causa más frecuente)

Otras mutaciones puntuales en el gen del FV (Cambridge, Hong Kong, Liverpool) Haplotipo R2 del FV

Congénitas o adquiridas

Aumento de niveles de protrombina, FVIII, FIX o FX

Descenso de PS, o TFPI (inhibidor de la vía del factor tisular)

Adquiridas

Anticonceptivos hormonales / terapia hormonal sustitutiva Embarazo

Cáncer

Anticuerpos antifosfolípido y otros autoanticuerpos (anti-PC, anti-PS, anti-FV)

El FV Leiden es la causa mayoritaria de resistencia a la PCa, aunque existen casos de resistencia a la RPCa por otras causas diferentes.

c) Otras alteraciones genéticas

Existen otras alteraciones genéticas que se han implicado en el incremento de

ries-go trombótico, tanto mutaciones poco frecuentes como por ejemplo las responsables de

disfibrinogenemia, como polimorfismos que afectan a diferentes elementos del sistema hemostático y muchos otros que se han descrito en estudios de genotipado masivo12 y cuya relevancia clínica y aplicación diagnóstica todavía tienen que contrastarse. En este apartado haremos referencia a dos situaciones antagónicas:

• El grupo sanguíneo ABO, definido por una serie de polimorfismos, clara y consistente-mente se asocia con riesgo trombótico. Los grupos no-O, excepto el A2, asociados con mayores niveles de FVIII y FvW, incrementan casi dos veces el riesgo trombótico, deberían incluirse en estudios de trombofilia13.

• El polimorfismo C677T de la metilen-tetrahidrofolato-reductasa (MTHFR) que, al estar incorporado en sistemas comerciales automatizados de trombofilia congénita, se realiza frecuentemente. Este polimorfismo implica un cambio de alanina por valina en el ami-noácido 223, que condiciona una termolabilidad de la enzima, de forma que a 37°C su actividad es un 50% menor que la de la variante normal. El alelo 677T, sobre todo en homocigosis, se asocia con mayores niveles plasmáticos de homocisteína (Tabla 9). La

hiperhomocisteinemia (en la que influyen tanto factores hereditarios como adquiridos)

inicialmente se asoció con un mayor riesgo trombótico, sobre todo en territorio arterial, aunque en la actualidad esta asociación es controvertida14. Pero el estudio del polimor-fismo MTHFR-C677T no debería incluirse en los estudios de trombofilia congénita, ya que únicamente aporta preocupación injustificada a los pacientes. En un reciente metaanálisis icluyendo más de 11 000 pacientes con ETEV y 21 000 controles, no se observó una asocia-ción significativa de la homocigosis MTHFR-677TT con el riesgo de trombosis15.

Factores que influyen en los niveles plasmáticos de homocisteína Genéticos (mutaciones) Cistationina β-Sintetasa MTHFR Metionina sintetasa Edad/Sexo Edad avanzada Varones Menopausia Nutricionales Deficiencia de folato/vit. B12 Deficiencia de vit. B6

Excesivo consumo de café y alcohol

Enfermedades Malabsorción intestinal de B12 Fallo hepático Insuficiencia renal Psoriasis Neoplasias Hipotiroidismo Diabetes mellitus Farmacológicos Metotrexato Estrógenos Anticonvulsionantes Metformina

Antagonistas del folato Glitazonas (algunas)

Hipolipemiantes (fibratos, colestipol, nicotinato)

Adaptado de Di Minno MN, et al. Thromb Haemost. 2010.

TABLA 9.

FACTORES QUE INFLUYEN EN LOS NIVELES PLASMÁTICOS DE HOMOCISTEÍNA

En los niveles plasmáticos de homocisteína influyen múltiples factores, tanto hereditarios como ad-quiridos. La asociación de hiperhomocisteinemia con un mayor riesgo trombótico, sobre todo en territorio arterial, es controvertida. En lo que sí existe unanimidad es en la nula utilidad de la inclu-sión del polimorfismo MTHFR-C677T en los estudios de trombofilia. Por otra parte, hasta la fecha tampoco se ha demostrado que la administración de suplementos de ácido fólico y vitamina B12 a individuos con hiperhomocisteinemia moderada, con el fin de reducir sus niveles, se asocie con una reducción del riesgo de eventos trombóticos.

El aumento de los niveles plasmáticos de FVIII, FIX y FXI también puede incrementar el riesgo trombótico, si bien hasta la fecha no se ha caracterizado la alteración (o alteraciones)

genética responsable. Una pega adicional es que el aumento de riesgo trombótico asociado a la concentración de los factores sería una función continua, por lo que la fijación de puntos de corte no dejaría de tener cierto carácter arbitrario. Además, hay que tener en cuenta el alto número de variables preanalíticas y condiciones clínicas que pueden influir en el resul-tado de una determinación puntual de estos niveles16.

Defectos combinados

Como hemos comentado anteriormente, la trombosis es una enfermedad poligénica y por ello la combinación de defectos trombofílicos, si bien tiene una incidencia baja, aumenta,

aditiva o incluso sinérgicamente, el riesgo trombótico. La combinación más relevante, la de

los dos polimorfismos más comunes, FV Leiden y protrombina 20210A, incrementa 20 veces el riesgo de trombosis.

En los últimos años estamos asistiendo al desarrollo de algoritmos predictivos que

cuan-tifican el riesgo trombótico asociado con perfiles genéticos complejos definidos por

múl-tiples polimorfismos y que con seguridad dotarán de mayor aplicación clínica a los estudios de trombofilia (Figura 6)17. Por el contrario, los resultados obtenidos hasta la fecha en ambiciosos estudios tipo Genomic Wide Association Studies (GWAS) han sido francamente desalentadores18.

La combinación más relevante,