Choosing a Focal Date

Si bien la proteómica permite investigar en que se ha “traducido” la información genética, el metaboloma refleja el último eslabón de la cadena, lo que está pasando como última consecuencia.

Como hemos visto, en relación a lo anterior y de forma complementaria, investigamos las alteraciones metabólicas medibles en orina en un escenario clínico poco explorado, la búsqueda de nuevos indicadores metabólicos de la progresión del daño renal y cardiovascular que puedan ser monitoreados en estos pacientes hipertensos crónicamente tratados.

La albuminuria se sabe que está asociada con la diabetes. Sin embargo, en esta tesis se ha visto que no hay diferencias significativas entre diabéticos y no diabéticos en cuanto a la respuesta de las moléculas respondedoras estudiadas. Por lo tanto en este análisis se incluyeron ambos tipos de pacientes para reflejar mejor la práctica clínica habitual en las unidades de hipertensión. En ningún caso los pacientes poseían ningún tipo de nefropatía como causa de HTA (eGFR > 60 ml / min / 1,73m3). En el estudio metabólico, se encontró un patrón de alteración a nivel de metabolitos provocado por la hipertensión (bajo i-SRA), y por otra parte, un sub-conjunto de estos metabolitos respondieron específicamente a la albuminuria o a la predicción de su futuro desarrollo en pacientes con niveles normales de albúmina en orina. Los nueve metabolitos que se encuentran alterados en este escenario clínico muestran una posible relación entre tres principales rutas biológicas, como puede verse en la Figura 42: el metabolismo de la ß-alanina, el metabolismo de la arginina y la prolina (metabolismo Arg & Pro), y el ciclo del ácido tricarboxílico (CAT).

Perfil metabolómico de orina de pacientes hipertensos tratados con i-SRA

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Figura 42. Vías metabólicas alteradas en la orina de pacientes con supresión crónica del SRA en

respuesta a hipertensión y a la albuminuria. Los metabolitos alterados identificados en orina en el estudio aparecen en negrita, y el aumento o la disminución de la respuesta para cada metabolito se indica con flechas. Alteraciones de metabolitos apuntan a tres rutas metabólicas principales: ciclo del acido tricarboxílico (CAT), el metabolismo de la arginina y la prolina (Arg y Pro), y el metabolismo de β-alanina.

El 3-Ureidopropionato, el pantotenato, y el glicerato se encontraron disminuidos en HTA. Los dos primeros se han identificado como marcadores de uremia [263], y se ha encontrado una reducción progresiva de la filtración de glicerato en daño glomerular [264] de acuerdo con nuestros datos. 3-Ureidopropionato y pantotenato conectan los metabolismos de la Arg & Pro y de la β-alanina a través de la espermidina, una de las poliaminas que hemos encontrado disminuida en orina, en un estudio previo, en respuesta a la aterosclerosis temprana junto con la putrescina [70]. La putrescina se sintetiza a partir de la arginina vía ornitina, la cual es también un precursor del glutamato. Este aminoácido se encontró disminuido en orina de pacientes HTA de forma más pronunciada cuando existe la condición de microalbuminuria mantenida. En línea con nuestro estudio, se ha visto que la anulación de los receptores específicos del glutamato en el riñón a través de antagonistas promueve el desarrollo gradual de albuminuria [265]. Otro metabolito identificado previamente por nuestro grupo como un indicador de enfermedad CV es el 3-hidroxibutirato. Este metabolito se encontró variado en plasma y en orina en respuesta a la aterosclerosis temprana y al síndrome coronario agudo

glutamate arginina guanidoacetato orni(na prolina putrescina Ruta de la Crea(na

Metabolismo Arg&Pro

metabolismo

β-alanina

Ciclo CAT

Discusión

157 [70], [266]. En nuestro estudio, 3-hidroxibutirato respondió específicamente a MAM aumentando, condición clínica en la que se espera un daño vascular superior.

Guanidoacetato, otro intermediario en el metabolismo de Arg & Pro, es un precursor de la creatina, un sustrato de la creatina quinasa (CK). La CK se ha asociado con un fracaso en el tratamiento antihipertensivo [267], pero los mecanismos que provocan esta asociación son aún desconocidos. En nuestro estudio se muestra una relación directa de la disminución de guanidoacetato que podría apuntar a una deficiencia en la conversión de arginina a este metabolito, el cual al final, puede comprometer la función de la óxido nítrico sintasa (NOS), lo que se traduce en un efecto negativo en la función endotelial [268]. Por otro lado, el guanidoacetato ha sido propuesto como un marcador fuerte de lesión renal, mostrando niveles reducidos en orina de pacientes trasplantados con función renal normal [269] de acuerdo con lo observado.

En el mismo contexto y apuntando de nuevo a la disfunción renal y al daño vascular, la hipertensión se ha definido como una enfermedad mitocondrial y metabólica [270], y se ha visto en datos previos, un aumento del estrés oxidativo durante la supresión crónica del SRA [229], [271]. En estos pacientes con HTA tratados crónicamente, se encontraron alterados el glutamato, el piruvato, el oxaloacetato y el malato, con una respuesta más pronunciada en el caso de MAM o en presencia de diabetes. El glutamato y el piruvato ejercen control sobre la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y sobre la inhibición intrínseca del Complejo II mitocondrial por vía del oxaloacetato que protege contra la generación de ROS [272] el cual aparece disminuido en nuestro estudio. Por otra parte, se ha observado que la actividad de una nueva lanzadera malato/oxaloacetato encontrada, aumenta con el desarrollo de la hipertensión [273], y ambos metabolitos forman parte del ciclo CAT, el cual ha sido asociado con la diabetes [274], [275] y la microalbuminuria [106].

Estas tendencias reflejan claramente una lesión subyacente multiorgánica, que afectan e interconectan especialmente ambos sistemas, renal y cardiovascular. En este estudio, mostramos una poderosa combinación de metabolitos en función de la alteración observada, constituyendo tres paneles metabólicos diferentes capaces de responder a la HTA (met-HTA: guanidoacetato, pantotenato, 3-ureidopropionato, oxalacetato y piruvato), a albuminuria (met- Alb: 3-hidroxibotirato y piruvato), o incluso predecir la progresión futura en los pacientes normoalbuminúricos (met-dnA: guanidoacetato, glutamato y pantotenato).

Discusión

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ALTERACIONES EN ORINA EN RESPUESTA A UN DAÑO RENAL