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Muchos supresores tumorales tipo vigilante frenan la aparición del cáncer al prevenir o reparar el daño genómico, suprimiendo directamente la adquisición de mutaciones oncogénicas. En muchos casos estos genes supresores proceden de vías genéticas que existen en todos los organismos, desde las bacterias a los humanos, y en principio pueden codificar proteínas que son importantes en la reparación del DNA dañado o en el mantenimiento de la integridad genómica.

Un ejemplo interesante de un supresor tumoral vigilante ancestral es la helicasa RECQ, identificada en Escherichia coli, donde es importante para resolver ciertos tipos de daño al DNA por recombinación. Los genes tipo RECQ se han encontrado también en eucariotas. Las levaduras de fusión y gemación contienen ese gen, y en ambos casos (SGS1 en Saccharomyces cerevisiae y RQH1 en Schizosaccharomyces pombe), la proteína tipo RECQ parece especialmente importante para reparar el daño que ocurre durante la replicación del DNA. Los eucariotas complejos poseen varias helicasas tipo RECQ, lo que indica que estas proteínas tomaron diferentes funciones así como iba surgiendo la complejidad del organismo. En todos los organismos estudiados, se detectaron helicasas tipo RECQ defectuosas, que dieron lugar a mutaciones genéticas (aberraciones cromosómicas) e inestabilidad.

Los humanos tienen cinco helicasas tipo RECQ: RECQ1, BLM, WRN, RTS y RECQ5 (Figura 2). Tres de ellas, BLM, WRN y RTS, cuando son defectuosas dan lugar a los síndromes hereditarios Bloom, Werner y Rothmund–Thomson, respectivamente. Las helicasas tipo RECQ, BLM, WRN y RTS participan en las vías de reparación del DNA, particularmente en las roturas de la doble cadena, y su pérdida resulta en deleciones, translocaciones y otras aberraciones cromosómicas que son causa y reconocimiento del cáncer. Además, los síndromes de Bloom, Werner y Rothmund–Thomson se caracterizan por una elevada incidencia de cáncer, lo que indica que los respectivos genes son supresores de tumores tipo vigilante. Sin embargo, cada síndrome se caracteriza por patologías adicionales, algunas de las cuales son comunes a más de un síndrome (tal

como diabetes tipo II en los síndromes de Bloom y Werner), mientras que otras patologías son específicas del síndrome (tal como la enfermedad cardiovascular en el de Werner y anormalidades del esqueleto en el de Rothmund–Thomson).

Figura 2. Genes vigilantes del tipo DNA helicasa RECQ frenan la aparición del cáncer

al prevenir o reparar el daño genómico suprimiendo directamente la adquisición de mutaciones oncogénicas. Se muestran las cinco helicasas humanas RECQ1, BML, WRN, RTS y RECQ5. Los genes vigilantes suprimen también el desarrollo de los fenotipos del envejecimiento.

El síndrome de Werner es único, entre las enfermedades de helicasas tipo RECQ y además entre todas las enfermedades hereditarias humanas es el ejemplo más claro de un síndrome de envejecimiento prematuro en adultos. Individuos con síndrome de Werner son asintomáticos en el primer decenio de sus vidas. Más tarde, desarrollan, a un ritmo acelerado, muchos fenotipos benignos y patológicos asociados con el envejecimiento. Estos incluyen delgadez y color gris del pelo, arrugas de la piel, cataratas bilaterales, diabetes tipo II, osteoporosis, enfermedad cardiovascular y cáncer. Estos individuos mueren generalmente hacia los cincuenta años, de cáncer o enfermedad cardiovascular. Sus células muestran inestabilidad genética y elevada frecuencia de deleciones y translocaciones cromosómicas. Las

células de pacientes con fenotipo del síndrome de Werner son propensas a mutaciones y el fenotipo de los individuos con síndrome Werner es propenso al cáncer. Todas estas características muestran que WRN es un gen supresor de tumores tipo vigilante, sin embargo, WRN parece suprimir también el desarrollo del fenotipo senescente que no se relaciona con el cáncer. La pérdida de la integridad genómica puede, por tanto, conducir a patologías asociadas con la edad que no sean el cáncer. Además algunos supresores de tumores vigilantes, tales como WRN, son genes que aseguran la longevidad, independientemente de sus funciones supresoras de tumores. Las mutaciones que se acumulan en individuos con síndrome de Werner pueden ser responsables de los fenotipos senescente y canceroso. Alternativamente, los fenotipos senescentes en el síndrome de Werner pueden resultar como consecuencia de las respuestas celulares de apoptosis o senescencia, al daño no reparado, que puede acumularse en las células.

Muchos otros sistemas reparadores del DNA que mantienen el genoma corrigiendo el daño al DNA, existen en mamíferos, y entran dentro de los supresores tumorales vigilantes o policías. Una variedad de vías de reparación por escisión restringidas a una cadena sencilla de DNA, incluyen la reparación por escisión de bases (BER), la reparación por escisión de nucleótidos (NER) y la reparación de errores de apareamiento (MMR). De éstas, BER es prominente para la reparación de lesiones al DNA inducidas por especies reactivas de oxígeno (ROS), NER es importante para reparar lesiones inducidas por luz ultravioleta y MMR es crítica para reparar lesiones al DNA asociadas a la replicación. Además, existen vías importantes para reparar la rotura de la doble cadena (DSB), una lesión del DNA particularmente citotóxica, que incluye la recombinación homóloga (HR) y la unión de terminales no homólogos (NHEJ). HR es una vía libre de errores que utiliza la cromátida hermana como molde durante la fase S/G2, mientras que NHEJ, une los terminales sin un molde. NHEJ es la vía que domina en G1-G0, pero puede funcionar también durante la fase S. Ambas vías reparadoras se utilizan con frecuencia en células de mamíferos y la alteración de cada una de ellas conduce a grandes reordenamientos cromosómicos (GCR).

Alguno de estos sistemas se ha conservado a lo largo de la evolución. En organismos complejos, los defectos en los componentes clave de estos sistemas causan síndromes de propensión al cáncer, lo que indica que son supresores de tumores. Hay que destacar, que un subgrupo de tales defectos también acelera el envejecimiento. Por ejemplo, la disrupción dirigida de

Ku80, un componente clave del sistema NHEJ en ratón, acelera la aparición de nódulos preneoplásicos y también acelera el desarrollo de osteoporosis, atrofia de la piel y otros signos de envejecimiento. Otro ejemplo interesante es un defecto específico en el sistema reparador por escisión de nucleótidos. Defectos en cualquiera de las siete proteínas (XPA–XPG), que participan en este sistema reparador del DNA causa Xeroderma pigmentosum en humanos, sin embargo, una mutación específica en XPD causa un síndrome diferente, tricotiodistrofia (TTD) o síndrome de pelo quebradizo, que se presenta con varias características de envejecimiento prematuro. En humanos y en un ratón genéticamente modificado, TTD no da lugar a predisposición al cáncer, más bien TTD se presenta con varias características de envejecimiento prematuro. Los individuos con TTD, no solo tienen defectuosa la reparación por escisión de nucleótidos, sino que también tienen alterada la transcripción que puede causar apoptosis. Así que, el prematuro envejecimiento de individuos con TTD puede deberse a deterioro genómico, excesiva apoptosis o ambos. Igualmente, ratones que acarrean una truncación en el gen Brca1, que se cree es importante en la reparación del DNA durante la replicación, son propensos al cáncer de ovario y mama, pero también mostraron signos de envejecimiento prematuro. Las células de estos ratones son propensas a sufrir senescencia celular. Estos ratones probablemente desarrollan cáncer porque adquieren mutaciones como consecuencia de reparación subóptima durante la replicación del DNA. Por otra parte, su prematuro envejecimiento puede ser debido a la pérdida excesiva de integridad genómica, a la senescencia celular o a ambas. En estos casos, parece que los supresores de tumores tipo vigilante realizan dos funciones en organismos complejos, ambas promueven la longevidad: suprimen el desarrollo del cáncer y suprimen el desarrollo de fenotipos asociados con el envejecimiento.