Implementation of Thread Management

El DNA está sometido a una variedad de agresiones que causan un espectro de lesiones de resultado fenotípico. Estas agresiones pueden resultar de la exposición a agentes exógenos y endógenos. Entre los exógenos, el más común son las ROS, que son subproductos del metabolismo del oxígeno y son producidos por la mitocondria y los peroxisomas. Las ROS son importantes para múltiples procesos biológicos que incluyen la señalización celular. Sin embargo, son también altamente reactivos y pueden reaccionar con macromoléculas celulares incluyendo al DNA. Estas reacciones pueden causar un amplio espectro de daño genético: lesión de las bases y rotura de la cadena sencilla del DNA (SSB), pero también rotura de la doble cadena

(DSB). Existen muchos otros agentes exógenos que pueden lesionar al DNA, que se encuentran en el aire, el agua y el suelo. Entre los agentes endógenos que lesionan al DNA están los errores de replicación, la desaminación espontánea de la citosina, la pérdida de telómeros y deficiencias en los intermediarios de la reparación del DNA. Las vías del mantenimiento de la homeostasis celular que responden al daño al DNA son cruciales para la supresión de tumores y como se comentó anteriormente, estos supresores de tumores se clasifican en vigilantes o policías y guardianes. Todos estos sistemas reparadores del DNA entran en la categoría de vigilantes.

En contraste a los supresores de tumores vigilantes, los guardianes están en los puntos de chequeo del daño al DNA y responden a muchas formas de daño, para facilitar la reparación de la lesión o su eliminación. La maquinarias de chequeo de puntos de control monitorizan el genoma para buscar problemas que surgen durante la replicación del DNA o mitosis y detienen la progresión del ciclo celular cuando se detectan problemas, pera permitir un lapso de tiempo para que el daño sea reparado. Estos daños al DNA incluyen daño genómico, cambios epigenéticos que alteran la expresión génica o disrupciones en el microambiente celular que alteran el comportamiento celular. Los supresores de tumores guardianes regulan las respuestas celulares a eventos potencialmente oncogénicos Si el daño al DNA no ha podido ser reparado por los vigilantes, entonces los guardianes participan en la apoptosis o en la parada de la proliferación celular. Esta parada puede ser transitoria (para permitir la reparación) o permanente. La parada proliferativa permanente se conoce como senescencia celular (Figura 3).

Figura 3. Características e inductores del fenotipo senescente. El fenotipo senescente se

caracteriza por un detenimiento irreversible de la proliferación celular, resistencia a estímulos apoptóticos y cambios en las funciones diferenciadas. Un fenotipo senescente puede ser inducido por una variedad de estímulos, tales como: expresión de oncogenes o señales mitogénicas, cambios en la estructura de la cromatina, acortamiento de telómeros, ciertos tipos de daño al DNA y sobreexpresión de ciertos genes supresores de tumores (Itahana et al., 2001, modificado).

5.1. Apoptosis y supresión tumoral.

La apoptosis conduce a las células a morir de manera rápida y regulada, haciendo que el contenido celular se entrecruce sistemáticamente y se elimine por células fagocíticas. La apoptosis asegura que las células mueran sin liberar al medio enzimas degradativos destructores y compuestos intracelulares que desencadenan reacciones inflamatorias. En los eucariotas multicelulares, la apoptosis funciona durante el desarrollo embrionario para eliminar el exceso de células o células que no han conseguido hacer conexiones intercelulares apropiadas. También se eliminan células dañadas de la línea germinal. La apoptosis es esencial para el desarrollo embrionario y el mantenimiento de la línea germinal en organismos eucariotas simples y complejos. Además, existe una secuencia y homología funcional entre los reguladores y los efectores de la apoptosis, desde los simples organismos, tales como el C. elegans, hasta los más complejos, como los humanos. Aunque ciertas características de la apoptosis han sido descritas en levadura envejecida, estas solo se asemejan superficialmente a las de las células apoptóticas de los organismos multicelulares, ya que no está claro por qué la muerte celular programada ha evolucionado en un organismo unicelular. En

organismos complejos, la apoptosis es también esencial para el mantenimiento homeostático de tejidos renovables en adultos. En tales tejidos, una de las funciones más importantes de la apoptosis es eliminar células disfuncionales o dañadas y por tanto, potencialmente oncogénicas. No existe duda que la apoptosis es una importante defensa frente al cáncer. Las células cancerosas, casi invariablemente, adquieren mutaciones que les permite evadir las señales normales y los mecanismos que causan la muerte celular apoptótica. Además, ratones manipulados genéticamente que acarrean mutaciones letales no embrionarias, que comprometen la capacidad de las células para morir por apoptosis, son generalmente propensos al cáncer.

5.2. Senescencia celular y supresión tumoral.

La senescencia celular o la respuesta senescente, elimina de manera irreversible la capacidad proliferativa de las células en respuesta a estímulos que les pondría en riesgo de transformación maligna. La senescencia celular se identificó como senescencia replicativa, el proceso que limita la vida replicativa de las células, que está causada por el acortamiento y disfunción de los telómeros en células humanas. Algunos otros estímulos se ha demostrado que detienen las células en un fenotipo senescente de manera rápida y sin división celular. Estos estímulos se dice que inducen “senescencia prematura” e incluyen daño al DNA, la expresión de ciertos oncogenes y alteraciones en la estructura de la cromatina. En contraste a la apoptosis, la senescencia celular no elimina las células dañadas disfuncionales, simplemente establece una parada en su crecimiento (Figura 3).

La senescencia celular va acompañada por muchos cambios en la expresión genética, alguno de los cuales causan la permanente parada del crecimiento. Por ejemplo, se inducen los inhibidores del ciclo celular INK4A y WAF1, y se reprimen los estimuladores del ciclo celular c-FOS, y las ciclinas A y B, como también varias enzimas necesarias para la replicación del DNA. Otros cambios en la expresión génica causan las alteraciones características en la función y morfología celular. Estos cambios tienden a ser específicos del tipo celular en fibroblastos humanos, se incrementa la expresión de las metaloproteinasas de la matriz, citoquinas inflamatorias, tales como interleuquina 1, factores del crecimiento epidérmico, tal como heregulina, y disminuyen la expresión de las moléculas del estroma de la matriz (colágeno y elastina).

Además, algunas células adquieren resistencia a la muerte apoptótica después de la senescencia. La parada del crecimiento unida a la resistencia a la apoptosis y cambios en las funciones celulares, definen el fenotipo senescente. La senescencia celular puede ser también un proceso evolutivo conservado. Las células de una variedad de mamíferos, pájaros y reptiles se ha demostrado que detienen su crecimiento en diferentes condiciones con un fenotipo senescente. Además, células madre del ovario de la D. melanogaster detienen de manera estable su crecimiento después de varias divisiones y así pueden sufrir la senescencia celular. Incluso organismos unicelulares, como la levadura S. cerevisiae, sufre la senescencia replicativa. Como el acortamiento de telómeros no ocurre en levadura o en células madre del ovario de la Drosophila, la senescencia en estas células puede ser debida a estímulos no teloméricos, tales como daño acumulado o cambios en la organización de la cromatina. Cualquiera que sea el caso, estos ejemplos indican que la respuesta senescente está conservada entre los vertebrados y deriva posiblemente de respuestas celulares que ocurren en algunos invertebrados u organismos unicelulares. Al contrario que la apoptosis, poco se sabe de hasta qué punto la senescencia celular es importante en organismos simples. Entre los organismos complejos, sin embargo, existen numerosas pruebas que demuestran que la respuesta senescente es importante por suprimir el desarrollo del cáncer. Esta evidencia incluye el hecho que las células cancerosas casi invariablemente adquieren mutaciones que previenen la respuesta senescente, y los ratones que acarrean tales mutaciones son propensos al cáncer. Estas mutaciones tienden a ser aquellas que inactivan las vías p53 y Rb y así, los efectos in vivo sobre la apoptosis no pueden ser descartados, pero la actividad de p53, Rb o sus reguladores positivos se elevan en células senescentes. Además, la inhibición experimental de estas actividades hace que las células ignoren las señales inductoras de la senescencia y su estimulación experimental hace que las células detengan su crecimiento con un fenotipo senescente. Como se conoce menos de las moléculas que ejecutan el fenotipo senescente, que de aquellas que ejecutan la apoptosis, no ha sido posible prevenir específicamente la senescencia celular sin afectar otras funciones de las vías p53 y Rb. No obstante, la preponderancia de circunstancias evidentes indica que la respuesta senescente es un mecanismo crucial supresor tumoral.