Interrupt Handling

La teoría evolutiva propone que los organismos no están programados para envejecer, que es la evolución la que selecciona por aptitud, la supervivencia y la reproducción. Entonces ¿por qué los organismos envejecen (se deterioran) y mueren? Los organismos evolucionan en ambientes donde, incluso si el envejecimiento no existiera, la muerte ocurriría debido a peligros extrínsecos, como accidentes, depredadores, infecciones y hambre (Figura 3). Así como un organismo envejece la posibilidad de que muera por peligros ambientales se eleva, lo cual hace que los organismos viejos sean escasos en la población. Por tanto, la fuerza de la

selección natural decrece progresivamente con la edad. Este declinar puede tener dos resultados:

(1) que las mutaciones en la línea germinal, que no comprometen la aptitud en la juventud, pero si la comprometen más tarde en la vejez, no puedan ser eliminadas porque los organismos viejos en los cuales actúan son escasos o no existentes. Esta teoría de la acumulación de mutaciones en la línea germinal es distinta de la hipótesis de la acumulación de lesiones que indica que el metabolismo oxidativo lesiona las células somáticas, lo que conduce al fenotipo senescente.

(2) que debido a que la fuerza de la selección natural declina con la edad, los rasgos que benefician a los organismos en la juventud, son retenidos, incluso los que tienen efectos perjudiciales, en la vejez. En ambientes naturales adversos, estos efectos perjudiciales son raros o no existen, debido a que pocos individuos son lo suficientemente viejos para manifestar que sobreviven. Así que los efectos perjudiciales no pueden ser eliminados porque hay muy pocos supervivientes sobre los cuales la selección natural puede actuar.

Esta es la esencia de la teoría evolutiva de la pleiotropía antagónica: los procesos biológicos que son cruciales para el desarrollo óptimo y la aptitud en la juventud pueden, en la vejez, reducir la aptitud por causar fenotipos deletéreos (senescentes). ¿Qué ocurre cuando los peligros ambientales se reducen o eliminan súbitamente (en tiempo evolutivo)? Esto es lo que ocurre exactamente en la humanidad en los últimos siglos (y en los ratones de laboratorio en las últimas décadas). En el ambiente menos peligroso o más protegido, muchos organismos sobreviven más allá la supervivencia esperada en el ambiente en el que ellos evolucionaron. Por consiguiente, ellos muestran los fenotipos deletéreos que han escapado a la selección natural. Por tanto, ¿son los mecanismos supresores de tumores, apoptosis o senescencia celular, que ocurren en células somáticas adultas, antagonistas pleiotrópicos? Estos mecanismos protegen a los organismos del cáncer en la juventud, pero contribuyen a los fenotipos senescentes y a las patologías dependientes de la edad en la vejez.

8.1. Apoptosis y envejecimiento

¿Cómo puede la apoptosis contribuir al envejecimiento? En los tejidos somáticos de organismos complejos adultos, la apoptosis es importante para

el mantenimiento de la homeostasis tisular. Defectos en la apoptosis (poca o mucha) se asocian con una serie de enfermedades. En algunos casos la apoptosis ocurre como consecuencia de diferenciación normal, mientras que en otros casos la apoptosis elimina células dañadas de los tejidos. El daño endógeno, especialmente por reacciones oxidativas endógenas es dominante en todas las células. El daño puede causar pérdida de función en células post-mitóticas y es beneficioso y conveniente eliminar tales células. Por ejemplo, la eliminación de neuronas disfuncionales, facilita la conexión sináptica a las neuronas vecinas. La pérdida de neuronas irreemplazables o poco reemplazables puede tener pocas consecuencias en organismos jóvenes en los cuales la plasticidad sináptica puede compensar la pérdida ocasional de células. En organismos viejos, sin embargo, la pérdida de neuronas por apoptosis puede dejar atrás los mecanismos compensatorios.

Alternativa o adicionalmente, la apoptosis neuronal puede a veces eliminar las reservas de células madre o progenitoras, que pudieran ser capaces de reemplazar a las neuronas en algunas regiones del cerebro o del sistema nervioso periférico. En tejidos compuestos por células mitóticas, la apoptosis es doblemente importante porque el daño posee el peligro adicional de la transformación maligna. Los tejidos mitóticos tienen también el riesgo de agotar su abastecimiento de células madre o progenitoras. De hecho, las células madre por sí mismas, pueden sufrir la apoptosis como consecuencia de lesiones. Otra vez, durante la juventud, la eliminación de células dañadas por apoptosis tiene un efecto positivo neto. Eventualmente, sin embargo, la depleción de las células madre, puede causar, en tejidos con un elevado recambio celular, la pérdida de células y función. Esto es, de hecho, lo que se observa en muchos tejidos de organismos viejos, en los que se ha de considerar la pérdida de células tolerada antes de que su función decline.

8.2. Senescencia celular y envejecimiento

La senescencia celular, al igual que la apoptosis, contribuye al envejecimiento, aunque ambas lo hacen por dos mecanismos diferentes. El primero se debe a que las células senescentes no pueden proliferar y, de la misma manera que la apoptosis, puede disminuir gradualmente la capacidad renovadora de los tejidos, al agotar el suministro de células madre o progenitoras (Figura 5). El segundo, porque el fenotipo senescente da lugar frecuentemente a la secreción de enzimas degradadores, citoquinas y factores de crecimiento. Además, las células senescentes pueden acumularse con la edad y estos acúmulos se han detectado en sitios de patologías relacionadas

con la edad, lo cual indica que las células senescentes también contribuyen al envejecimiento al alterar activamente la integridad, la función o la homeostasis de los tejidos a medida que se acumulan. Se ha descrito que los fibroblastos senescentes pueden estimular, in vivo e in vitro, el crecimiento y la transformación tumorigénica de células epiteliales premalignas. Por tanto, existe la posibilidad que si la senescencia celular protege a los organismos del cáncer en la juventud, puede promover la progresión al cáncer en la vejez. Como se discutió anteriormente, ambas mutaciones y microambiente permisivo, son necesarios para que se desarrolle el cáncer. Así, la elevación exponencial en cáncer que ocurre con la edad, es el resultado de dos procesos sinérgicos: la adquisición de mutaciones oncogénicas que inactiva los mecanismos supresores de tumores y el control relajado por el microambiente tisular debido a la presencia de células senescentes.

Figura 5. Las células senescentes promueven el cáncer. (A) Tejido epitelial joven

compuesto por células epiteliales en contacto con la membrana basal que se mantiene sobre el estroma que contiene fibroblastos residentes. Mutaciones oncogénicas en las células jóvenes dan lugar a células “neoplásicas”, pero el ambiente del tejido joven suprime la expresión del fenotipo neoplásico. (B) Tejido epitelial viejo. Con el envejecimiento aparecen células senescentes que secretan factores (enzimas degradativos, citoquinas inflamatorias y factores de crecimiento), que alteran la estructura tisular, lo cual permite a las células iniciadas expresar el fenotipo neoplásico (Campisi 2003 modificado).