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Es evidente que una serie de factores genéticos y ambientales determinan el envejecimiento y la longevidad. La manipulación de estos factores puede alterar la expectativa de vida y el fenotipo senescente. Existen amplias evidencias que demuestran que una mayor resistencia al estrés oxidativo conduce a una mayor longevidad. La modificaciones de los factores ambientales adversos, tales como evitar la exposición a carcinógenos exógenos (radiaciones UV o ionizantes, agentes químicos, etc), la restricción dietética

y/o la ingesta de alimentos con alto contenido de antioxidantes, pueden elevar la longevidad al disminuir situaciones de estrés oxidativo. Además la identificación y modulación de la actividad de genes de longevidad y de aquellos implicados en la reparación del DNA puede ayudar a elevar la expectativa de vida en los humanos. Es posible que algunas enfermedades relacionadas con el envejecimiento, debidas a la pérdida de la capacidad proliferativa celular, pudieran ser prevenidas por restauración de la actividad telomerasa. Finalmente, la activación de la capacidad reparadora del DNA ha de proporcionar otra estrategia, que unida a las otras, proporcione un medio de prevenir las enfermedades degenerativas asociadas a la edad.

8. Abreviaturas

CAT, catalasa; DFO, desferroxamina; G6P, glucosa-6-fosfato; G6PDH, glucosa-6-fosfato deshidrogenasa; GPX, glutation peroxidasa; GRED, glutation reductasa; GSH, glutation reducido; GSSG, glutation oxidado; GST, glutation transferasa; H2O2, peróxido de hidrógeno; L·, radical alquilo LO·, radical alcoxilo; LOO·, radical peroxilo; NAC, N-acetil cisteína; NADP+, nicotinamida adenin dinucleótido fosfato (oxidado); NADPH, nicotinamida adenin dinucleótido fosfato (reducido); O2^.-, radical superóxido; ·OH, radical hidroxilo; 6PG, 6-fosfogluconato; Q, ubiquinona; QH₂, ubiquinol; ROS, especies reactivas de oxígeno (Reactive Oxygen Species); SOD, superóxido dismutasa; SQH, semiubiquinol·.

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Capítulo 4. TELÓMEROS Y TELOMERASA

2. Estructura de los telómeros.

3. Mecanismos de alargamiento de los telómeros 4. Senescencia replicativa y acortamiento de telómeros. 5. Telomerasa y cáncer.

6. Senescencia y cáncer

7. Regulación epigenética de telómeros de mamíferos 8. Recientes aportes al rejuvenecimiento.

9. Acortamiento de telómeros y patologías relacionadas 10. Conclusiones.

11. Abreviaturas 12. Bibliografía

1. Introducción

El acortamiento de los telómeros y las alteraciones en el equilibrio redox se han relacionado con los procesos que conducen al envejecimiento y al cáncer. El daño oxidativo, como factor medioambiental se eleva exponencialmente con la edad contribuyendo a la patogénesis de enfermedades tales como el cáncer, hipertensión, diabetes, aterosclerosis etc. Por otro lado, el envejecimiento es también un fenómeno programado genéticamente, ya que la longevidad máxima es una característica de cada especie. En este aspecto, se posee suficiente evidencia que demuestra que la pérdida de la integridad de los telómeros es un importante factor en el declinar de las funciones fisiológicas asociadas al envejecimiento y también que telómeros y telomerasa se encuentran implicados en los mecanismos que conducen al cáncer.

Los telómeros son complejos especializados de DNA-proteína que se encuentran en los extremos de los cromosomas lineales y los protege de la degradación y pérdida de genes esenciales. Los telómeros consisten en repeticiones de nucleótidos en número variable, unidas a un complejo multiproteico denominado shelterina/telosoma. La replicación de los telómeros presenta un dilema especial denominado “problema de la replicación terminal”. En el proceso de la división celular, los telómeros de las células somáticas normales no pueden replicarse en su totalidad por el complejo convencional DNA polimerasa y esto se debe a la diferencia en la replicación de las dos cadenas del DNA. Para solucionar este problema la

mayoría de las células eucariotas utilizan la telomerasa, una ribonucleoproteína retrotranscriptasa, que actúa alargando los extremos de los cromosomas con una secuencia telomérica específica, utilizando como molde una porción de su propio componente integral RNA.

En la mayoría de las células somáticas derivadas de tejidos normales, la pérdida de la capacidad replicativa, que conlleva a la senescencia celular, se debe al acortamiento de los telómeros asociado con la ausencia de actividad telomerasa. Los telómeros y la telomerasa presentan un gran interés a la hora de encontrar explicación, no sólo a los cambios relacionados con el envejecimiento, sino también a los relativos a la tumorigénesis. Son numerosas las alteraciones en la expresión genética que afectan la diferente capacidad de las células para dividirse y que se encuentran implicadas en los mecanismos que conducen, tanto al envejecimiento como al cáncer. A nivel celular, la senescencia se ha utilizado como modelo de envejecimiento, por tanto, el conocimiento de la senescencia celular tiene importantes implicaciones en la salud. Observaciones iniciales sugirieron que la senescencia celular era el resultado del acortamiento de los telómeros, pero hallazgos más recientes apuntan que la senescencia celular está desencadenada por lesión al DNA. De hecho, tanto el acortamiento de los telómeros como la lesión al DNA comparten un mecanismo común y es la vía de respuesta al daño al DNA.

Las repeticiones teloméricas se generan por una transcriptasa inversa denominada telomerasa o TERT (telomerase reverse transcriptase). TERT reconoce el terminal 3′-OH en el extremo de los cromosomas y añade repeticiones TTAGGG de novo utilizando una molécula de RNA como molde (template) o TERC (telomerase RNA component). Mientras que los eucariotas unicelulares tienen cantidades ilimitadas de telomerasa y mantienen los telómeros en una longitud constante, la mayoría de los organismos multicelulares poseen cantidades limitadas telomerasa y el acortamiento de los telómeros se verifica acoplado a la división celular, debido a la incapacidad de las DNA polimerasas normales a copiar los extremos terminales de los cromosomas. El acortamiento de los telómeros puede acelerarse por acción de nucleasas y ciertos agentes que lesionan al DNA. El acortamiento de los telómeros se observa en todos los tejidos humanos a medida que transcurre la edad. Esto refleja el acumulo de divisiones celulares que se asocia a la renovación tisular. El acortamiento de los telómeros, además, es uno de los mecanismos mejor conocidos, que impone un límite al crecimiento de células normales en cultivo, fenómeno

que se denomina senescencia replicativa. Una serie de patologías relacionadas con el envejecimiento y con síndromes de envejecimiento prematuro se caracterizan por un acortamiento rápido de los telómeros, lo que sugiere que dicho acortamiento de los telómeros es la causa del envejecimiento del organismo. Resultados obtenidos a partir del modelo de ratón deficiente en Terc, demuestran un acortamiento telomérico acelerado y una expectativa de vida más corta, que se agrava en sucesivas generaciones hasta que la infertilidad de los machos no permite más generaciones.

Por una parte, el acortamiento de los telómeros puede promover el envejecimiento al inducir la apoptosis y la parada del ciclo celular in vivo, lo que conlleva a la pérdida celular, a la disfunción tisular y a la alteración de la capacidad regenerativa de las células madre.

El interés por los telómeros, relativo a los procesos de senescencia e inmortalidad, se basa en que el envejecimiento supone la pérdida de la capacidad replicativa celular, mientras que la inmortalidad supone la ganancia de un potencial replicativo ilimitado. La importancia de la relación entre envejecimiento e inmortalidad se encuentra reforzada por el hecho que una elevada proporción de células tumorales expresan actividad telomerasa, mientras que la mayor parte de células somáticas normales muestran una ausencia casi total de esta actividad. El que la actividad telomerasa se considere una de las características de las células tumorales, hace de este enzima un potencial objetivo terapéutico y de diagnóstico.