Influential Observations in the SOS2004 Variable

Las primeras descripciones de la asociación existente entre diversas situaciones clínicas como la diabetes mellitus (DM), la hipertensión arterial (HTA) y la dislipidemia (DLP) datan de los años 20 del siglo pasado (Reaven, 1988).

Sin embargo, fue Gerald Reaven quien describió, en su conferencia de la Asociación Americana de Diabetes celebrada en Banting en el año 1988, la asociación entre hiperinsulinemia y enfermedad cardiovascular (EVC). Así mismo describió, con el nombre de sindrome X, a un conjunto de alteraciones patológicas, destacando entre ellas la intolerancia a la glucosa y la diabetes mellitus tipo 2, hipertensión arterial y una dislipidemia caracterizada por hipertrigliceridemia y niveles bajos de colesterol HDL (Reaven, 1988).

A través de los años se han agregado nuevos componentes a la definición inicial del síndrome X, como lo son obesidad vísceroabdomínal, aumento de lipoproteínas LDL pequeñas y densas, hiperuricemia, aumento del factor inhibidor del activador del plasminógeno (PAI-1) y del fibrinógeno, hiperandrogenismo y ovario poliquístico en mujeres en edad fértil, hígado graso con esteatohepatitis no alcohólica, marcadores pro-inflamatorios y de disfunción endotelial (Reaven, 1988; Bonora et al., 2003). Éste a su vez recibe diversas denominaciones, como por ejemplo: síndrome de Reaven, síndrome X plus, cuarteto mortífero, síndrome plurimetabólico, síndrome de insulinorresistencia, entre otros (Zavaroni et al., 1989).

No obstante, en 1998, la OMS introdujo el término síndrome metabòlico como entidad diagnóstica con criterios definidos (Alberti and Zimmet, 1998). El ATP III usó este término en su informe de 2001, y se convirtió en la definición más utilizada (NCEP, 2002).

En la actualidad, se puede definir el síndrome metabólico como un conjunto de factores de riesgo para diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y enfermedad cardiovascular (ECV), caracterizado por la presencia de resistencia a la insulina e hiperinsulinismo compensador, asociados con trastornos del metabolismo de los carbohidratos y llpidos, cifras elevadas de presión arterial (PA) y obesidad (Balkau and Charles, 1999; Grundy

et al., 2005).

2.3.2. Insulina

La insulina es una hormona sintetizada en las células (3 de los islotes pancreáticos que se libera al torrente sanguíneo en respuesta al aumento de la concentración de glucosa. Su función es proporcionar a las células el combustible necesario para sus funciones, favoreciendo la captación del azúcar por parte de los tejidos e inhibiendo su producción hepática. Esta hormona es el principal agente regulador de la glucemia. Además, posee otras muchas acciones como estimular el crecimiento y la diferenciación celular, promover el almacenamiento de energía en forma de grasa ©n tejido adiposo, hígado y músculo esquelético mediante la estimulación de la lipogénesis, favoreciendo la entrada de AGL para su utilización en la síntesis de triglicéridos (Bonadonna et al., 1990). También estimula la síntesis de glucógeno y proteínas e inhibe los procesos de lipólisis y glucogenólisis así como la degradación de proteínas (Saltiel and Kahn, 2001) (Figura 8).

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Figura 8. Efectos metabólicos d e ia insulina. A G L : á c id o s g ra s o s lib re s .

Concepto de resistencia a la insulina, S e g ú n el C o n s e n s o d e l G ru p o de T ra b a jo

Resistencia a la Insulina de la S o c ie d a d E s p a ñ o la d e D ia b e te s (2 0 0 2 ), "la re s is te n c ia a la insulina se d e fin e como la disminución d e la c a p a c id a d d e la in s u lin a p a ra e je r c e r s u s acciones biológicas en tejidos diana típicos como el músculo esquelético, el hígado o el tejido adiposo. Actualmente se considera que la resistencia a la insulina crónica o mantenida es la base común de numerosas enfermedades metabólicas y no metabólicas, como la Diabetes Mellitus tipo 2, la obesidad, la hipertensión arterial, las dislipemias o la enfermedad cardiovascular”. La resistencia a la insulina (Rl) es, quizá, el componente esencial del Síndrome Metabòlico (SM), pero definitivamente RI y SM no son equivalentes. La Rl se refiere a un mecanismo fisiopatológico. El SM es un término descriptivo de una situación clínica de riesgo cardiovascular.

2.3.3. P re va le n cia

Recientemente se ha determinado la prevalencia del SM en diferentes poblaciones. A nivel mundial, la prevalencia del SM varía según el género, edad, etnia y criterios empleados, pero en general se encuentra entre un 15-40%. Esta entidad ha ido en aumento paralelamente con el aumento en la prevalencia de la obesidad siendo mayor en la población de origen hispano en Estados Unidos (Einhorn et al., 2003).

Según datos oficiales norteamericanos mostrados en la Encuesta Nacional de Salud y Nutrición (NHANES-lll) del año 2001, la prevalencia del SM se situaba en un 33,9% utilizando criterios de la ATP III, y en un 36.9% siguiendo los de la OMS (Calatrava et al., 2003).

En México, se reportó una frecuencia del 13.6% para los criterios del ATP III y un 26.6% para los criterios de la OMS. Con esto se demuestra que desde 6.7 a 14.3 millones de mexicanos están afectados. Más aún la prevalencla aumenta con la ©dad, con variaciones de 5 a 30% con la definición de la OMS y del 10 al 50% con la definición de ATP III (Aguilar, 2004).

En la Figura 9, se observa que conforme aumenta la edad aumenta la prevalencia de SM por lo que el grupo de edad más afectado es entre los 60 y los 69 años de edad (Velázquez, 2002).

%

20-29 30-39 40-49 50-59 60-69

EDAD (AÑOS)

Figura 9. Prevalencia del síndrome metabòlico en México en el afio 2000 (Fuente: Velázquez et al., 2002).

Uno de los criterios para el diagnóstico de SM es la hipertensión y como se observa en la Figura 10, más del 50% de la población en el intervalo de edad antes mencionado está afectado, aunque un gran porcentaje lo desconoce.

70 Con Dx

20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 4549 50-54 55-59 60-04 65-69

Edad

H Diagnóstico Previo Diagnóstico por Encuesta

>140/90 mm/hg

Figura 10. Prevalencia de hipertensión arterial en México en el año 2000 (Fuente: Velázquez et al., 2002).

La dislipidemia es la alteración en los niveles de los lípidos y es importante debido a su relación con la aterosclerosis, síndrome causado por un daño crónico en el endotelio. En forma general, según la Encuesta de Salud del 2000 (Velázquez et al.,

2002), los hombres presentan mayor prevalencia de los diferentes tipos de dislipidemia comparados con las mujeres y el aumento en el colesterol total es la más común (Cuadro 6).

Cuadro 6. Prevalencia de dislipidemias en México en el año 2000

Dislipidemia Hombres (%) Mujeres (%)

Colesterol total > 200 mg/dl 30.0 25.0 Colesterol total > 240 mg/dl 8.1 6.2 c-LDL >130 mg/dl 21.3 21.4 c-LDL > 160 mg/dl 31.9 8 .8 Triglicéridos > 200 mg/dl 22.0 18.8 Tg <200 / c-HDL < 35 mg/dl 20.9 16.1 Tg >200 / c-HDL < 35 mg/dl 16.8 7 .2 Dislipidemia mixta 16.8 9.6 Fuente:(Velázquez et al., 2002). 2.3.4. Fisiopatología

La resistencia a la insulina (Rl), es debida a factores genéticos o anormalidades ambientales tales como: déficit de diversos alimentos, ingesta excesiva d© calorías y actividad física reducida. Tiene como consecuencia hiperinsulinismo, lo que a su vaz deriva en un aumento de triglicéridos plasmáticos, aumento de colesterol LDL, reducción de colesterol HDL, los cuales van a producir ateroesclerosis, gota por aumento de acido úrico, diabetes mellitus por intolerancia a la glucosa, obesidad por aumento de la lipogénesis, y aumento de la presión arterial, como se observa en la Figura 11.

Influencias genéticas Resistencia a la insulina

I

• Déficit de ciertos nutrimentos

• Ingestión de exceso de calorías

• Actividad física reducida

Figura 11. Fisiopatologia del sindrome metabòlico

En la fisiopatologia del síndrome metabòlico, se implican alteraciones en el metabolismo glucolipídico, estados proinflamatorios y protrombóticos. El vinculo entre todas ellas se atribuye a la resistencia a la insulina (Rl), favorecida por el aumento de ácidos grasos libres, muchas veces relacionado con el sobrepeso. Este estado provoca trastornos en la utilización de glucosa celular, así como desregulación de su producción hepática. El metabolismo lipidico presenta también las consecuencias de la resistencia a la insulina, que desembocan en las alteraciones características del síndrome metabòlico: hiperíriglicerídemia, la hipertensión, que relaciona con diferentes mecanismos como consecuencia de alteraciones en la vía de la insulina y en la regulación del sistema nervioso vegetativo, además de las repercusiones en el desarrollo de la aterosclerosis. Últimamente se han relacionado el síndrome metabòlico y la resistencia a la insulina con otras enfermedades, como el hígado graso no alcohólico y el síndrome del ovario poliquístico.

metabòlica sostiene que la hiperinsulinemia compensatoria resultante de la resistencia a la insulina, es el factor responsable de la hipertensión arterial, diabetes tipo 2, dislipidemia, obesidad, disfunción endotelìal y ateroesclerosis, a través de diversos mecanismos (González, 2002).

La resistencia a la insulina no es una enfermedad, es una anormalidad fisiológica que, con otras alteraciones, pueden llevar al desarrollo de varios síndromes:

Hiperinsulinemia, intolerancia a la glucosa y diabetes Upo 2. Depende de tres factores: 1) de la capacidad de secretar insulina tanto en forma aguda como de manera sostenida: 2) de la capacidad de la insulina para inhibir la producción de glucosa hepática y mejorar el aprovechamiento periférico de la glucosa y 3) de la capacidad de la glucosa para entrar en las células aún en ausencia de insulina.

Aunque la mayoría de los pacientes con resistencia a la ínsuiina/hiperinsulinemla no tienen franca hiperglucemia, tienen un riesgo elevado de desarrollar diabetes meilltus en un futuro. Al principio los pacientes con resistencia a la insulina mantienen su homeostasis a través de la hiperinsulinemia; sin embargo, la diabetes se presenta cuando ya no son capaces de mantener esta compensación (Assman et al., 2004)

La estrecha relación del síndrome metabòlico con el riesgo cardiovascular fue demostrado en el estudio Finnish, en el cual se comprobó que los pacientes sin diabetes tienen el mismo riesgo de presentar un infarto agudo del miocardio que aquéllos pacientes con diabetes; por ello el ATP III considera a la diabetes mellitus como un equivalente a enfermedad coronaria; en presencia de diabetes se incrementa en 3.3 veces el riesgo de enfermedad cardiovascular y en caso de síndrome metabòlico, 2.3 veces.

Hipertensión arterial. La hiperinsulinemia activa varios mecanismos: 1) aumenta la reabsorción de sodio en los túbulos contorneado proximal y distai (efecto natriurético), con el incremento secundario de volumen; 2) se estimula la bomba Na-H que ocasiona alcalosis intracelular con lo que se activa el factor de crecimiento, síntesis de colágena y

acúmulo de LDL con la consecuente alteración del la función endotelial; 3) la insulina tiene efectos vasculotóxicos a nivel endotelial ya que favorece la producción de endotelina-1, bloqueando la producción de óxido nítrico y favoreciendo las respuestas vasoconstrictoras y mitogénicas sobre el endotelio (Ferranninni, 1987).

Obesidad. El tejido adiposo es el principal sitio de depósito de ácidos grasos en forma de triglicéridos; después de ser liberados por los adipocitos, los ácidos grasos son transportados con la albúmina y removidos rápidamente de la circulación. La Üpólisis es inhibida por la insulina y estimulada por las catecolaminas, el cortisol y la hormona del crecimiento (Miranda et al., 2005).

Dislipidemia. La dislipemia en el SM se caracteriza por elevación de TG y lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), descenso de lipoprotelnas de alta (HDL) y baja (LDL) densidad pequeñas y densas, lo que se ha denominado fenotipo lipoproteínico aterogénico (Ginsberg, 2000).

Las LDL pequeñas y densas también son más aterogénicas porque; • Son más tóxicas para el endotelio

• Son más capaces de transitar a través de la membrana basal del endotelio. • Se adhieren bien a los glucosaminoglicanos.

• Tienen un aumento en la susceptibilidad a la oxidación.

El aumento de la liberación de AGL y la síntesis de TG son los puntos claves en las alteraciones lipídicas del SM, por lo que un posible aspecto terapéutico sería aumentar la sensibilidad de los adipocitos a la insulina para incrementar su capacidad de almacén de TG (AACE, 2002).

Síndrome de ovarios poliquísticos. Es una de las anormalidades endócrinas más comunes en mujeres premenopáusicas; en ellas la prevalencia de resistencia a la insulina/hiperinsulinemia es muy alta, y parece ser resultado de la secreción

Hígado graso no alcohólico. Los ácidos grasos libres circulantes, los cuales son secretados como VLDL-c, son almacenados a nivel hepático. Seppala-Lindros citado por Martínez de Moretin et al. (2003), demostró que el contenido hepático de grasa es independiente del índice de masa corporal y la grasa subcutánea visceral, no así de la insulina de ayuno y las concentraciones de triglicéridos; concluyó que la obesidad es factor de riesgo para la resistencia a la insulina, pero la hiperinsulinemia es responsable del contenido graso hepático.

Cáncer. Diversos estudios sobre cáncer mamario han demostrado la asociación que existe entre esta entidad y la presencia de resistencia a la insulina/hiperinsulinemla, así como cierta relación con cáncer colorrectal y de próstata (Carrillo et a/., 2008).

Riesgo cardiovascular. La hiperinsulinemia, tanto en ayuno como postprandial, predice el desarrollo de enfermedad cardiovascular en individuos tanto diabéticos como no diabéticos. La medición de los niveles de resistencia a la insulina predice el incremento en el riesgo de enfermedad cardiovascular, e indica que este riesgo está presente en una tercera parte de la población aparentemente sana que tiene defectos en el metabolismo y disposición de la glucosa.

Los factores de riesgo cardiovascular en pacientes con resistencia a la insulina, no sólo se relacionan con la presencia de las alteraciones en el perfil lipídico, también se relaciona con procesos inflamatorios, oxidativos y de hipercoagulabilidad que producen disfunción endotelial y contribuyen al desarrollo de placas con alto riesgo de ruptura. Recientemente se ha dado un auge en el estudio de la relación del proceso inflamatorio crónico, como factor principal en el desarrollo de las alteraciones endoteliales (Fernández-Real and Ricart, 1999).

2.3.5. C rite rio s d ia g n ó s tic o s

Muchas organizaciones han propuesto criterios para el diagnóstico del SM, como aparece en el Cuadro 7. El primer esfuerzo por introducir el SM a la práctica clínica lo hizo en 1998 el grupo de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Este grupo enfatizó el papel central de la Rl, que es difícil de medir en la práctica diaria, pero aceptó evidencias indirectas, como la alteración de la glucosa en ayunas y tras carga, y la DM2. Entonces, según los criterios de la OMS, para diagnosticar el SM el paciente debe mostrar marcadores de Rl, más dos factores de riesgo adicional, que incluyen obesidad (medida por índice de masa corporal (IMG) y/o relación cintura- cadera),hipertensión, hipertrigliceridemia, nivel de colesterol HDL bajo y microlbuminuria (Alberti and Zimmet, 1998).

En 1999 el European Group for Study of Insulín Reslstance (EGIR) propuso sus propios criterios. Este grupo empleó el término síndrome de resistencia a la insulina, más que el de SM, e introduce como necesaria la demostración de la Rl, con medición de niveles plasmáticos de insulina mayores al percentil 75, junto con otros dos factores, que incluyen obesidad central medida por perímetro abdominal, hipertensión, hipertrigliceridemia y/o HDL bajo, y estados de pre-diabetes (alteración de la glucosa en ayunas (AGA) y/o intolerancia a los carbohidratos (IC)). Una diferencia importante con el grupo de la OMS es que excluyen a los pacientes con DM2 (Einhorn et al., 2003).

En 2001 el National Cholesterol Education Program (NCEP) Adult Treatment Panel III (ATP III) (NCEP, 2002) introdujo sus propios criterios para diagnosticar el SM. El panel no hizo necesaria la demostración directa de la Rl, ni obligó la presencia de un factor único para el diagnóstico como los anteriores. Pero en su lugar, estableció la presencia de 3 de 5 factores, que incluían obesidad abdominal medida por perímetro abdominal, hipertrigliceridemia, HDL bajo, PA elevada >130/85 mm Hg (no necesariamente en rango de HTA) y glicemia elevada, incluyendo DM. En la definición original del 2001, el punto de corte de la glicemia para ser criterio de SM era de 110

mg/dl (6.1 mmol/l), pero en 2004 con la actualización de la American Diabetes Association se modificó a 100 mg/dl (5.6 mmol/l) (Genuth et al., 2003).

En 2003 la American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) modificó los criterios del ATP III, para rescatar el papel central de la Rl, y de nuevo denominó al síndrome como síndrome de resistencia a la insulina, como el EGIR. En su propuesta se volvió al criterio necesario de la Rl manifestado por AGA o IC más cualquiera de varios factores según criterio clínico, es decir, que no se daba un mínimo de criterios por cumplir, sino que dejaba a juicio del médico. Estos criterios incluían sobrepeso- obesidad definido por un IMC >25, hipertrigliceridemia, HDL bajo, PA elevada >130/85 mm Hg, glicemia elevada manifestada por AGA o IC pero no incluye DM y otras características de Rl (Einhorn e ta l., 2003).

En 2005, la Internacional Diabetes Foundation (IDF) publicó sus propios criterios. Este grupo deja como criterio necesario la obesidad, enfatiza que la mejor medida es el perímetro abdominal, por su alta correlación con la resistencia a la insulina. Sumado a dos de los siguientes criterios: hipertrigliceridemia, HDL bajo, PA elevada >130/85 mm Hg, glicemia >100 mg/dl incluyendo DM (IDF, 2006).

En 2005, la American Heart Association (AHA) y el National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI), publicaron sus criterios, muy similares a los del ATP III, si se considera que son prácticos en la clínica, y el gran número de estudios que han evaluado los criterios del ATP III. Debe cumplir con tres de los cinco criterios: obesidad central por perímetro abdominal, hipertrigliceridemia o en tratamiento farmacológico, HDL bajo o en tratamiento farmacológico, PA elevada >130/85 ó con antihipertensivos, glicemia basal elevada o en tratamiento farmacológico para hiperglicemia (Pineda, 2008).

C u a d ro 7 . C ri te ri o s dia gn ós ti c o s p a ra d efin ir e l sín d ro m e m e ta b ò lic o . i M icr oa ibu m m uri s

2.4. M o d e lo s en ratas para el e stu d io de síndrom e m e ta b ò lico

Para el estudio del síndrome metabòlico se han utilizado diversos modelos animales, de ratas principalmente. Algunos modelos utilizan ratas con modificaciones genéticas que dan como resultado el síndrome metabòlico, mientras en otros se induce el síndrome de manera experimental.

Modelos inducidos experimenialmente. Los modelos obtenidos experimentalmente

se han generado a través de estímulos nutrimentales, como aumentos en la ingesta de carbohidratos y de grasas. Se ha asociado a la ingesta de dietas ricas en grasas, particularmente de ácidos grasos de la familia n-6 , con el desarrollo de resistencia a la insulina, elevaciones en las concentraciones circulantes de triglicéridos, hiperinsulinemia e hipertensión (Storlien et al., 1991; Kaufman et ai, 1994).

Modelo inducido con sacarosa. Un modelo animal de resistencia a la insulina asociada con hiperinsulinemia, hipertrigliceridemia e hipertensión que ha sido ampliamente utilizado es el generado por la administración de fructosa o sacarosa en ratas (Klimes et al., 1993; Bernal et al., 1995; Baños et al., 1997; Pérez et al., 1999; El Hafidi et al., 2000; Bezerra et al., 2000; El Hafidi et al., 2001). La sacarosa o fructosa ha sido administrada mezclada con la dieta en proporciones que van del 32 al 66% o adicionada al agua de beber al 30%.

En estas ratas se ha reportado alteraciones metabólicas similares a las encontradas en pacientes con resistencia a la insulina, como la hipertensión arterial, la díslipidemia, la hiperinsulinemia, el aumento en la grasa visceral, la resistencia a la acción de la insulina, y han sido modificadas por las mismas manipulaciones que las llevadas a cabo en humanos, como por ejemplo, la disminución de la presión y las concentraciones plasmáticas de insulina y triglicéridos (Reaven, 1991).

Debido a las similitudes entre las anormalidades encontradas en ratas alimentadas con fructosa o sacarosa y en pacientes con resistencia a la insulina, este modelo animal

ha sido considerado como representativo del síndrome metabólico y se ha utilizado para el estudio de la naturaleza del síndrome clínico. En diversos estudios se ha descrito que en este modelo las ratas presentan además de intolerancia a la glucosa, una disminución de la síntesis de glucógeno hepático (Tobey et al., 1982), pérdida de la capacidad de la insulina para suprimir la producción hepática de glucosa (Thorburn et al., 1983), una disminución en la absorción de glucosa inducida por insulina (Wright et al., 1983), sobreproducción de VLDL-TG (Bernal et ai, 1995), disfunción endotelial en aorta y arterias mesentérícas, así como aumentos en la lipoperoxídacíón y en la permeabilidad de las membranas celulares (El Hafidi et al., 2000).

Aunque no se conocen aún los mecanismos por los cuales la alimentación con fructosa o sacarosa produce las alteraciones metabólicas mencionadas anteriormente, se ha sugerido que la hipertrigliceridemia inducida por esta alimentación es resultado de