Microsimulation Models

2. 3. Alteraciones en el sistema

2. 3. Alteraciones en el sistema

2. 3. Alteraciones en el sistema rrrreninaeninaeninaenina---a-aangiotensinaangiotensinangiotensinangiotensina

La AngII no solo produce vasoconstricción a través de la activación de PLC, sino que desencadena la activación de tirosín kinasas, que están asociadas con el crecimiento, inflamación, migración y fibrosis celular. Esto sugiere que AngII es crucial en el mantenimiento de la integridad estructural y funcional de la pared de los vasos, y que podría jugar un importante papel en enfermedades cardiovasculares como la hipertensión, entre otras (Fig. 11). Las terapias con inhibidores de la ECA o con antagonistas del receptor de la AngII AT1 son muy utilizadas y efectivas para el tratamiento de la

hipertensión arterial, evidenciando un importante papel del SRA en el mantenimiento de la hipertensión. De hecho, la infusión de AngII en ratas incrementa la presión arterial y disminuye las relajaciones dependientes de endotelio (Rajagopalan y cols., 1996), que son restauradas tras el tratamiento con losartán, un antagonista de los receptores AT1 de la AngII.

Como veremos a continuación, la AngII también media daño tisular a través de la inducción de un proceso inflamatorio en el que se observa un incremento en la expresión de citoquinas y quimiocinas, moléculas de adhesión celular e infiltración de leucocitos/monocitos. Este proceso es dependiente del estrés oxidativo mediado por AngII. Además, AngII participa en el remodelado vascular a través de la regulación del crecimiento celular, hipertrofia/hiperplasia, y de la fibrosis tisular. Este crecimiento inducido por AngII está principalmente mediado por factores de crecimiento como bFGF, PDGF, factor de crecimiento de células endoteliales vasculares (VEGF), y TGF-β (Cheng y cols., 2005). Las alteraciones en la estructura de la pared vascular, derivan en el desarrollo de varias complicaciones vasculares. Así, en la hipertensión, la fibrosis vascular se asocia a un incremento en la producción de proteínas de la matriz extracelular como son el colágeno y la fibronectina, destrucción de fibras elásticas, e hipertrofia de células musculares lisas, siendo la AngII, a través de la inducción del TGF-β, un importante mediador de estas alteraciones estructurales (Ruiz-Ortega y cols., 2003). Por otra parte, la infusión de AngII en ratas produce la deposición de proteínas de matriz en arterias y riñón y, además, regula la expresión de factores de crecimiento profibróticos (Lombardi y cols., 2001). Todo ello desemboca en hipertrofia cardiaca, vascular y renal que disminuye con inhibidores del SRA, además de la disminución en la expresión de los factores de crecimiento (Kim e Iwao, 2000; Cheng y cols., 2005). La disminución en la degradación de las proteínas de la matriz por las metaloproteinasas, también es responsable de su acumulación. Así, en pacientes hipertensos, con elevados niveles de precusores del colágeno, las concentraciones de determinadas

metaloproteinasas están reducidas (Laviades y cols., 1998). La inducción del inhibidor del activador de plasminógeno-1 (PAI-1) por AngII está involucrado en los efectos trombóticos y fibrosos de la AngII (Ruiz-Ortega y cols., 2003). En los últimos años, se ha descrito un nuevo factor profibrótico, el factor de crecimiento de tejido conectivo (CTGF). Este factor ha sido involucrado en el desarrollo de varias enfermedades asociadas con la fibrosis, el infarto de miocardio y el daño renal. En células musculares lisas vasculares, CTGF regula la proliferación, migración y producción de proteínas de matriz. La expresión de CTGF y la fibrosis a la que se asocia, están incrementadas en ratas infundidas con AngII. La expresión de este factor, disminuye tras el tratamiento con antagonistas del receptor AT1 de la AngII; además, el incremento de la expresión de CTGF

inducido por AngII está mediado por TGF-β (Rupérez y cols., 2003). Entre los mecanismos moleculares que median fibrosis vascular inducida por AngII, se encuentra la activación de MAPK, de tirosín quinasas, de factores de transcripción como AP-1, de PKC, o de proteínas Rho quinasas.

En ratas SHR, se ha descrito un aumento en la producción de AngII y un aumento en la expresión del ARNm del receptor AT1 y de

la ECA (Otsuka y cols., 1998). Además, los procesos intracelulares de señalización mediados por la AngII vía receptor AT1 están

incrementados con la hipertensión, lo que va a contribuir a las alteraciones en la contractilidad, en el crecimiento celular y desarrollo de la pared de los vasos, en la expresión de genes proinflamatorios o en la formación de proteínas de la matriz extracelular (Touyz y Schiffrin, 2000). Por otra parte, se ha observado un aumento en las respuestas contráctiles a AngII en aorta de animales hipertensos,

asociado a un aumento en la producción de prostanoides contráctiles derivados de COX-2 (Zerrouk y cols., 1998). Además, la AngII induce disfunción endotelial y en pacientes hipertensos, la inhibición del SRA aumenta las relajaciones endotelio-dependientes, al contrario que el antagonista de los receptores β atenolol, que no mejora las relajaciones a pesar de disminuir la presión arterial (Schiffrin y cols., 2002), lo que implica al SRA en el deterioro de la relajación endotelial. La formación de O2.- por la NAD(P)H oxidasa tras la activación con

AngII podría estar participando en la disminución de la relajaciones endotelio dependientes observadas con la hipertensión (Rajagopalan y cols., 1996).

Fig. Fig. Fig.

Fig. 11: 11: 11: 11: Procesos celulares mediados por angiotensina II. ICAM-1: molécula de adhesión intracelular 1, LDL: lipoproteína de baja densidad, LOX-1: lipoxigenasa, MCP- 1: proteína quimioatrayente de monocitos, PAI-1: inhibidor de la actividad de plasminógeno 1, tPA: activador de plasminógeno tisular, VCAM-1: molécula de adhesión celular vascular 1. Modificado de Nickenig (2002).

Monocitos/Macrófagos:/Macrófagos:/Macrófagos:/Macrófagos: atracción (MCP-1) activación

Células Células Células

Células endotelialesendotelialesendoteliales::::endoteliales disfunción endotelial adhesión de monocitos ICAM-1, VCAM-1 apoptosis factores de crecimiento citoquinas

Células musculares lisas Células musculares lisas Células musculares lisas Células musculares lisas vasculares: vasculares: vasculares: vasculares: contracción migración proliferación apoptosis citoquinas factores de crecimiento metaloproteinasas de matriz Lípidos: Lípidos: Lípidos: Lípidos: oxidación LDL LOX-1 Coagulación: Coagulación: Coagulación: Coagulación: PAI-1 tPA

Formación de placa Disfunción endotelial