La medetomidina se considera un excelente sedante. En perros y gatos su efecto se refleja inicialmente en ataxia y bajada de cabeza, permaneciendo los pacientes en decúbito. Es muy importante su uso para el manejo de animales, ante una exploración segura, o para la aplicación de un tratamiento. También es útil en radiología. (Short et al., 1992; Benítez et al., 1996; Granholm et al., 2007). El grado de sedación que se consigue con este fármaco es dependiente de la dosis (Stenberg et al, 1987). Las altas dosis de medetomidina consiguen prolongar los efectos pero no aumentan la profundidad de la sedación (Sinclair, 2003).
Las dosis efectivas en perro oscilan entre 10 a 40 µg/kg por vía intramuscular o endovenosa. Dosis de 10 µg/kg de medetomidina han demostrado un excelente efecto sedante y relajante muscular en perros anestesiados con isoflurano (Gómez- Villamandos et al., 2006b) y desflurano (Gómez-Villamandos et al., 2006a). La mayoría de los autores han estudiado los efectos de dosis comprendidas entre 10 y 80 g/kg, vía intramuscular o endovenosa. (Bergström, 1988; Clarke & England, 1989; Vainio & Palmu, 1989; Vainio & Vähä-Vahe, 1990; Cullen & Reyoldson, 1993; Benítez et al., 1996). El decúbito lateral se adopta a los 6,70,5 minutos después de la dosis de 40 g/kg (Clarke & England, 1989). Raramente se emplean dosis superiores ya
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1. Medetomidina 23
que la sedación es muy profunda con decúbitos prolongados de más de una hora, y a dosis superiores los efectos secundarios son más marcados.
La medetomidina reduce las dosis de anestésico necesarias para inducir o mantener un plano anestésico quirúrgico, como en el caso del halotano (Short et al., 1992; Lerche & Muir, 2006), isofluorano (Ewing et al., 1993; Lerche & Muir, 2006), propofol (Vainio, 1991; Cullen & Reynoldson, 1993; Hammond & England, 1994) ketamina (Räihä et al., 1989; Short et al., 1992; Rodríguez Pereira, 1997) y desflurano (Gómez-Villamandos et al., 2008). Las dosis recomendadas han sido de 10-20 g/kg IV ó IM, y la inducción de la anestesia debería retrasarse unos 20 minutos para que los efectos de la medetomidina sean completos (Cullen, 1996).
Recientes estudios han demostrado la utilidad de las infusiones de medetomidina en perros (Grimm et al., 2005; Gómez-Villamandos et al., 2008), gatos (Ansah et al., 2000) y caballos (Bettschart-Wolfensberger et al., 2001; Umar et al., 2006). Las perfusiones de medetomidina a 1,5 µg/kg/h ejercen una reducción del gasto cardiaco, la frecuencia cardiaca y la liberación de oxígeno en perros premedicados con fentanilo (Grimm et al., 2005). Infusiones de 0,5 y 1 µg/kg/h de medetomidina producen una reducción de los requerimientos anestésicos en perros mantenidos con desflurano (Gómez-Villamandos et al., 2008).
Diversos estudios neurológicos con medetomidina han demostrado la ausencia de respuesta dolorosa tras su aplicación, midiendo para ello la concentración de catecolaminas circulantes en sangre tras una intervención quirúrgica (Pertovaara, 1993; Vainio & Ojala, 1994). Su utilización es particularmente interesante en el control del dolor postoperatorio, debido a la gran duración de su efecto analgésico y sedante. La aplicación de infusiones de medetomidina puede ser ventajosa en este sentido, no solo de manera intraoperatoria sino también durante el periodo postoperatorio (Murrell & Hellebrekers, 2005). La medetomidina, al igual que otros α2-agonistas, ejerce un efecto analgésico periférico. Éste se produce al inhibir parcialmente los receptores NMDA por su unión a α2-receptores medulares. (Faber et al., 1998).
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1. Medetomidina
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1.5 REVERSIÓN
El hecho de que la casi totalidad de los efectos obtenidos con la medetomidina se deban a su acción sobre los receptores α2, permite que la aplicación de α2- antagonistas reviertan sus efectos sedantes y cardiovasculares en cualquier momento. Hay cuatro antagonistas válidos para veterinaria: atipamezol, yohimbina, idaxozan y tolazolina.
Químicamente el atipamezol es el 4-(2-etil-2,3-dihidro-1H-inden-2-yl)-1H- imidazol, y presenta una capacidad de reversión α2-α1 más acentuada que la yohimbina (Vainio, 1997). Se ha comprobado que el atipamezol tiene 100 veces más afinidad por los receptores α2, y 200 veces más ratio de selectividad α1/α2, que el idazoxam y yohimbina. Eso permite que la reversión de la medetomidina realizada por el atipamezol se consiga con una dosis diez veces inferior a la necesaria con la yohimbina (Haapalinna et al., 1997). El atipamezol revierte la sedación y analgesia (Vainio & Vähä-Vahe, 1990; Vähä-Vahe, 1990) y disminuye drásticamente el tiempo de recuperación (Short et al., 1992). En comparación con otros antagonistas α2, el atipamezol carece de efectos sobre los receptores β, opiáceos, GABA-érgicos, serotoninérgicos, histaminérgicos y dopaminérgicos, lo cual es ventajoso al reducir sus efectos adversos (Virtanen et al., 1989a).
Cuando el atipamezol se utiliza, la recuperación se caracteriza por una vuelta de los reflejos, y una estabilización de la frecuencia cardiaca y la presión sanguínea al cabo de 3-7 minutos (Vainio 1990; Gasthuys et al., 1990, Verstegen & Petcho 1993; Kramer et al., 1995; Benitez et al., 1996). El atipamezol ha sido empleado para observar como la acción sedante obtenida con la acupuntura en el perro, está mediada parcialmente por α2-receptores. (Kim et al, 2007). El atipamezol es un excelente antídoto para las intoxicaciones de amitraz en perros (Andrade & Sakate, 2003).
Aunque la toxicidad que produce es mínima, tras la administración de atipamezol puede aparecer taquicardia, excitabilidad e hipotensión (Vähä-Vahe, 1990). Así mismo también se pierde la analgesia y la sedación. Estos efectos son más marcados por la ruta endovenosa, con lo que la vía de elección para administrar el atipamezol cuando se quieren revertir los efectos de la medetomidina es la intramuscular. Sin embargo, en casos de emergencia se puede emplear la vía intravenosa (Sinclair, 2003).
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1. Medetomidina 25
La existencia del atipamezol permite revertir los efectos de una sobredosificación de medetomidina, minimizándose los riesgos de emplear éste α2-agonista. (Short et al., 1992).
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2. Romifidina 29
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RROOMMIIFFIIDDIINNAA
La romifidina es un sedante central α2-agonista sintetizado en 1985 a partir de la clonidina. El caballo fue la primera especie animal en la que se empleo la romifidina (Voegtli, 1988), siendo esta especie en la que su uso está más extendido. En la década de 1990 surgieron numerosos estudios que validaron su empleo en el perro (Hollingworth 1992; England et al. 1992; Benítez et al. 1996; Rodríguez Pereira, 1997; Gómez-Villamandos et al.1997;) y el gato (Gómez-Villamandos et al. 1994; Cruz et al, 2000; Muir & Gadawski, 2002; Selmi et al. 2004). Aunque se sigue manteniendo la presentación tradicional de romifidina destinada al caballo, en la actualidad existe una presentación comercial en España preparada para pequeños animales (Romidys®, Virbac).
2.1 FARMACOCINÉTICA
La romifidina es un fármaco que pertenece a la clase química de las iminoimidazolidinas. Químicamente, es el 2-[(2-bromo-6-fluorofenil)imino] imidazol monoclorhidrato (Voegtli, 1988). No está del todo claro cuál es su ratio de selectividad α-2/α-1. Según diferentes estudios oscila entre 340/1 (informe técnico Pfizer) y 440/1 (informe técnico Virbac), aunque estudios recientes parecen corregir esta ratio y la reducen hasta 93/1. En cualquier caso parece encontrarse entre la xilacina y la detomidina (Sinclair, 2003).
En el perro, tras la administración intravenosa de diferentes dosis de romifidina, los primeros signos de sedación se observan en 1-2 minutos. La cabeza desciende, hay
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2. Romifidina
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inestabilidad en la estación o al caminar, los reflejos están disminuidos, y hay signos de relajación muscular. Posteriormente los pacientes adoptan el decúbito y cierran los ojos. Tras la inyección intramuscular los signos de sedación aparecen al cabo de 10 minutos (England et al, 1996a; Redondo, 1998). Con las dosis más altas los pacientes tardan menos en adoptar el decúbito esternal, aunque sin diferencias significativas con las dosis más bajas (Hollingworth 1992; Genzow et al. 1994; Benítez Rodríguez, 1996; England et al. 1996b). Las mismas conclusiones fueron obtenidas en estudios realizados con gatos (Ansah et al. 1998; Selmi et al, 2004; Belda, 2005). En estas investigaciones comprueban que el efecto sedante y relajante muscular no es dosis-dependiente, sino que presenta un efecto techo por encima del cual no se aumenta el grado de sedación.
2.2 FARMACODINAMIA
Comparte las mismas propiedades farmacodinámicas que el resto de los sedantes de su grupo (Colahan et al. 1991; England et al., 1996a). La romifidina induce sedación mediante la estimulación de los receptores 2A adrenérgicos (Doze et al., 1989), lo que produce la inhibición de las neuronas del locus coeruleus del cerebro. La activación de estos receptores α2- adrenérgicos por parte de la romifidina produce diversas acciones generales (Voegtli, 1988; Redondo, 1998), tal como se han descrito ya en la revisión de la medetomidina.
La romifidina se emplea tanto para producir sedación (Benítez et al,. 1996; England et al. 1996b; England & Watts, 1997) como en la premedicación previa a la anestesia general (Gómez-Villamandos et al. 1995; England et al. 1996a; England & Hammond, 1997; Rodríguez Pereira, 1997; Gómez-Villamandos et al. 1997). El efecto sedante de la romifidina tiene efectos sinérgicos con otras drogas, lo cual permite reducir las dosis necesarias de anestésicos como el propofol (England et al, 1996b), el tiopental (England et al, 1997) o el desflurano (Gómez-Villamandos et al, 2006a).
Como el resto de sedantes del grupo, ejerce un efecto analgésico central y periférico, aunque es insuficiente para manipulaciones muy dolorosas. En estos casos se debe combinar con opiáceos o anestésicos locales para obtener una analgesia satisfactoria (Benítez, 1996; Hollingworth, 1992). Grondahl-Nielsen et al. (1997)
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2. Romifidina 31
observaron que la romifidina es efectiva para producir antinocicepción visceral tanto en el perro como en la rata. Observaron que este efecto era más profundo y duradero que los otros α2-agonistas. La romifidina interfiere en la modulación del dolor al inhibir al receptor NMDA por su unión a receptores α2-adrenérgicos medulares (Faber et al, 1998).
Las dosis de romifidina más empleadas en el perro van de 40-120 µg/kg intravenoso, mientras que en el gato ascienden a 100-200 µg/kg. Las dosis más recomendadas son de 40-80 µg/kg endovenoso (Redondo, 1998; Gómez-Villamandos et al., 2006a). Bajas dosis de romifidina intramuscular (10-20 µg/kg) han sido consideradas efectivas también en el perro (Lemke, 1999). Mientras que la romifidina ha sido empleada en protocolos de perfusión en caballos, mezclada con otros fármacos como ketamina y guaiafenesina en técnicas de triple goteo (McMurphy et al, 2002), no existen referencias de su uso en perfusión en perros.