Una droga antiarrítmica ideal para el tratamiento de la fibrilación auricular debe suprimir la automaticidad de la fase 4 y de este modo de los desencadenantes auriculares, debe prolongar los períodos refractarios auriculares de modo dependiente de uso, retardar la conducción intraauricular, tener selectividad auricular para minimizar los efectos proarrítmicos ventriculares, prolongar la refractariedad del nodo AV y retardar la conducción del nodo AV para lograr el control de la frecuencia, tener una vida media lo suficientemente prolongada para una prescripción de una vez al día, tener un potencial bajo de efectos secundarios subjeti- vos, tanto en los órganos blanco como proarrítmicos, debe ser segura en pacientes con cardiopatía estructural y no presentar efectos inotrópicos o interacciones signi- ficativas con otras drogas (Figura 1).
Tabla 1
RECOMENDACIONES PARA CARDIOVERSIÓN FARMACOLÓGICA DE LA FIBRILACIÓN AURICULAR DE MENOS DE 7 DÍAS DE
DURACIÓN
Droga Vía de Recomendación Nivel de
administración evidencia
Dofetilide Vía oral I A
Flecainida Vía oral o I A
intravenosa
Ibutilide Intravenosa I A
Propafenona Vía oral o I A
intravenosa
Amiodarona Vía oral o I A
intravenosa Menos efectivas o incompletamente estudiadas
Disopiramida Intravenosa IIb B
Procainamida Intravenosa IIb B
Quinidina Vía oral IIb B
No deberían ser administradas
Digoxina Vía oral o III A
intravenosa
Sotalol Vía oral o III A
intravenosa
Desde la década de los 80 el desarrollo de nuevos antiarrítmicos se ha concentrado en el tratamiento de la fibrilación auricular. Hoy están siendo investigados, 1) agentes que tienen la capacidad de bloquear la corriente rectificadora ultrarrápida de potasio (IKur), que existe solo en el tejido auricular, de este modo logrando especificidad auricular y teóricamente, eliminando el riego de arritmias ventriculares polimórficas como resul- tado del retardo del potencial de acción ventricular y 2) otros con la capacidad de bloquear la corriente de potasio dependiente de acetilcolina (KAch), ofreciendo otra oportunidad para lograr efectos farmacológicos que tengan como blanco específico las aurículas.
La azimilida, antiarrítmico de clase III, bloquea ambos componentes de la corriente rectificadora de potasio, el lento (Iks) y el rápido (Ikr), comparado con otros agentes clase III como el sotalol, la amiodarona o la dofetilida que solo bloquean la Ikr. Su ventaja puede estar descrita durante las fibrilaciones auriculares rápi- das, con frecuencias ventriculares no controladas o de difícil control y con alto estímulo adrenérgico, donde los agentes clase III Ikr puros (amiodarona y sotalol), son menos eficaces (14-16).
El tedisamil es un agente clase III con bloqueo de IKr, Ito, IKs, IKur, y IKATP, así como con propiedades de bloqueo del canal de sodio. El tedisamil se encuentra actualmente en ensayos de fase III, para establecer la indicación para cardioversión de fibrilación auricular. Hohnloser y cols., investigaron el uso de tedisamil vs. placebo para tratar fibrilación auricular/aleteo auricular en pacientes con inicio de menos de 48 horas. De los pacientes con fibrilación auricular tratados con placebo, 4 de 46 (9%) fueron convertidos a ritmo sinusal normal, el tratamiento con tedisamil 0,4 mg/kg convirtió la fibrilación auricular en ritmo sinusal en 24 de 52 pacientes (46%) y en 24 de 42 pacientes (57%) en el grupo con 0,6 mg/kg (p < 0,001 para los dos grupos con tedisamil vs. placebo). La conversión a ritmo sinusal ocurrió con un tiempo promedio hasta la conversión de 35 ± 27 minutos con la dosis de 0,4 mg/kg y 34 ± 21 minutos con la dosis de 0,6 mg/kg. La cantidad de pacientes que permanecieron en ritmo sinusal 24 horas luego de la dosis de tedisamil, también fue significativamente mayor en el grupo tratado en relación del grupo con placebo. El tedisamil prolongó el intervalo QTc de forma dosis dependiente, siendo estadísticamente significativo en una dosis de 0,6 mg/kg (QTc aumentó 16,9 ± 45,2 desde la línea basal de 443,1 ms, p=0,037). En una dosis de 0,4 mg/kg, el QTc se prolongó ligera- mente (10,8 ± 45,9 ms), pero no alcanzó a ser estadísticamente significativo (31).
Figura 1. Potencial de acción del miocito atrial humano. Tabla 2
RECOMENDACIONES PARA CARDIOVERSIÓN FARMACOLÓGICA DE LA FIBRILACIÓN AURICULAR DE 7 DÍAS
O MÁS DE DURACIÓN
Droga Vía de Recomendación Nivel de
administración evidencia
Dofetilide Vía oral I A
Amiodarona Vía oral o IIa A
intravenosa
Ibutilide Intravenosa IIa A
Menos efectivas o incompletamente estudiadas
Disopiramida Intravenosa IIb B
Flecainida Vía oral IIb B
Procainamida Intravenosa IIb C
Propafenona Vía oral o IIb B
intravenosa
Quinidina Vía oral IIb B
No deberían ser administradas
Digoxina Vía oral o III B
intravenosa
Sotalol Vía oral o III B
La ranolazina, es un bloqueante del canal de sodio en estado inactivado, que produce bloqueo dependiente de uso, de los canales de sodio tanto auriculares como ventriculares pero con selectividad auricular, lo que resulta en depresión de la excitabilidad, desarrollo de refractariedad posrepolarización y supresión de fibrilación auricular. La lidocaína es otro bloqueante del canal de sodio en estado inactivado, pero predominantemente ventricular, por tanto esta fue menos efectiva en los estudios que la ranolazina para terminar y evitar la recurrencia de FA (21, 24, 25).
La dronedarona es un benzofurano, compuesto similar a la amiodarona pero sin fraccionamiento de yodo. Electrofisiológicamente, bloquea los canales IKr, IKs, Ito y los canales rápidos de sodio y de calcio. La dronaderona prolonga la duración del potencial de acción en las aurículas y los ventrículos sin dependencia significativa de uso reverso, los efectos bloqueantes muscarínicos, alfa y beta retardan las frecuencias sinusales lentas en menor grado que la amiodarona, pero prolonga los períodos refractarios nodales AV, (útil así como agente de control de la frecuencia) (17-19). Los ensayos ADONIS (American- African trial with dronedarone In atrial fibrillation or flutter for the maintenance of sinus rhythm) y EURIDIS (European trial in atrial fibrillation or atrial flutter patients receiving dronedarone for the maintenance of sinus rhythm) demos- traron que la dronaderona suprime en forma significativa (p<0.05) la fibrilación auricular recurrente en una dosis de 400 mg dos veces al día (19). El andromeda, que estudió la seguridad de la dronaderona en pacientes con disfunción del ventrículo izquierdo, fue suspendido prematuramente por una mayor mortalidad no cardíaca en el grupo tratado con antiarrítmicos en el estudio. No se ha informa- do toxicidad en los órganos blanco, tiroides, pulmón o hígado (Figura 2).
El RSD-1235 es un bloqueante selectivo auricular del canal de potasio, con un efecto menor sobre la repolarización ventricular (26). En el ensayo CRAFT el RSD-1235 demostró tener la capacidad, relacionada con la dosis, de terminar la fibrilación auricular (32). En 56 pacientes con fibrilación auricular con duración de 3 - 72 horas, fueron tratados con RSD-1 (0,5 mg/kg seguido de 1 mg/kg) (n=18) vs. RSD-2 (2 mg/kg seguido de 3 mg/kg) (n=18) comparados con placebo (n=20). El grupo con RSD-2 fue superior al placebo para terminar la fibrilación auricular (61% vs. 5%, p<0.0005), pacientes en ritmo sinusal a los 30 minutos (56% vs. 5%, p<.001) y 1 hora (53% vs. 5%, p<.0014) y tiempo medio hasta la conversión (14 vs 162 minutos, p=.016). No se observaron eventos adversos serios. Datos similares de eficacia se han informado en un grupo mayor de pacientes en el ACT-1 (Atrial Arrhythmia Conversion Trial) (32).
En un modelo estéril de pericarditis, el AZD7009 que bloquea IKur, IKr, INa, prolongó la longitud de ciclo de la arritmia (p<0.001) antes de terminar 23/23 episodios de fibrilación/aleteo auricular (30). Se intentó reinducir la arritmia pero se fracasó en 19/20, la droga demostró cierta selectividad auricular, puesto que el período re- fractario auricular efectivo (PRAE) aumentó el 33% mien- tras que el período refractario ventricular efectivo (PRVE) aumentó el 17% (p<0.001 vs. PRAE) y el QT 9% (18± 2 ms). Además, aumentó el tiempo de conducción auricular (p<0.001), pero el tiempo de conducción ventricular no se alteró, se están planificando estudios humanos con este compuesto (30).
El AVE-0118 es un derivado del bifenil que bloquea la corriente rectificadora tardía auricular y IACH que tiene un efecto menor en el tejido ventricular. Estudios iniciales demuestran que prolonga el período refractario auricu- lar efectivo, aún luego del remodelado auricular por la fibrilación auricular persistente (27). En este modelo animal el AVE-0118, ha demostrado la capacidad de cardioversión de la fibrilación auricular.
La pilsicaina es una antiarrítmico oral clase IC, bloqueador puro de los canales de sodio. Que demostró en tratamiento oral de dos semanas, restauración a ritmo sinusal solo en 22,4% de los pacientes, la cardioversión farmacológica fue menos probable con esta medicación en pacientes con fibrilación auricular mayor de 2 meses de inicio y cuando el diámetro de la aurícula izquierda era mayor de 45 mm, 50 mg VO / día (28).
Figura 2. Estructura de la amiodarona y dronedarona.
(Modificado de Padanilam y Prytowsky) New Drug Therapy of AF. J Cardiovasc Electrophysiol 2006; 17 (suppl 3): S62-66.