El ovario puede considerarse, desde el punto de vista de su producción hormonal, constituido por tres glándulas diferentes: 1. El folículo ovárico, productor de estrógenos; 2. El cuerpo lúteo, productor de progeste- rona, y 3. El estroma ovárico y las células hiliares, productores de andrógenos.
Fig. 14.1. Tipos de folículos ováricos. El folículo primordial tiene una sola capa de células aplanadas. El folículo primario y el preantral tienen varias capas de células cuboidales, pero carecen de cavidad. El folículo antral se caracteriza por el antro folicular y alcanza su mayor diámetro en la etapa de folículo preovulatorio.
Folículo primordial
Es la etapa más inmadura del folículo. Más del 90 % de los folículos son primor- diales y forman la reserva folicular durante la vida reproductiva. El folículo primordial está constituido por una sola capa de célu- las aplanadas en forma de empalizada, se- paradas del tejido estromal que las rodea por una membrana basal. En su interior con- tiene un ovocito primario detenido en la profase de la primera división meiótica.
Folículo primario
El folículo primordial se convierte en pri- mario cuando sus células aplanadas se ha- cen cuboidales. Esta diferenciación morfo- lógica de las células de la granulosa es uno de los principales signos del reclutamiento folicular. A partir de este momento, las cé- lulas de la granulosa comienzan a dividirse y el folículo primario sufre un proceso de crecimiento y transformaciones sucesivas hasta que logra alcanzar su madurez com- pleta en la etapa de folículo preovulatorio, pasando previamente por las etapas de fo- lículo preantral y de folículo antral.
Folículo preantral
Durante esta etapa las células cuboida- les del folículo primario sufren divisiones sucesivas y forman múltiples capas de cé- lulas granulosas alrededor del ovocito. Por otra parte, alrededor del ovocito se forma la
Folículo ovárico
Es la estructura ovárica que sufre más cambios morfológicos. Su desarrollo y ma- duración es un proceso de cambios progre- sivos e irreversibles que, partiendo del folí- culo primordial, culmina con la ovulación o la atresia. (Fig. 14.1).
zona pelúcida, constituida por una banda mucosa rica en glucoproteínas segregadas por el ovocito y que lo separa de las células cuboidales de la granulosa. Todas las estruc- turas foliculares por dentro de la membrana basal permanecen avasculares hasta des- pués de la ovulación y la transferencia de nutrientes se produce por difusión. Las cé- lulas de la granulosa emiten prolongacio- nes citoplasmáticas que atraviesan la zona pelúcida y contactan la membrana citoplas- mática del ovocito. Estos seudópodos sirven de vías de comunicación, a través de la zona pelúcida, entre las células granulosas y el ovocito. (Fig. 14.2).
A medida que el folículo se desarrolla, el tejido estromal comprimido va formando capas concéntricas perifoliculares, con cé- lulas de núcleos menos densos que el resto de las células del estroma. Esta capa de célu- las estromales diferenciadas y orientadas en un sólo sentido constituyen la teca. La parte adyacente a la lámina basal es la teca inter- na y la porción que limita con el resto del estroma ovárico no diferenciado es la teca
externa. Algunas de las células de la teca interna aumentan de tamaño, adquieren un aspecto redondeado o epitelioide y entre ellas aparecen capilares y espacios linfáticos que terminan en la lámina basal.
Entre las células de la granulosa se forman grietas que se llenan de líquido trasudado del plasma, que contiene produc- tos secretorios de las células de la granulosa, incluidas las hormonas sexoesteroideas en concentraciones varias veces superiores a sus concentraciones en sangre. Estas grietas confluirán progresivamente hasta formar una cavidad única o antro folicular.
Fig. 14.2. Relación de las células de la granulosa con el ovocito. Las células de la granulosa (G) emiten prolongaciones que atraviesan la zona pelúcida (ZP), se interdigitan con las microve- llosidades del ovocito y penetran en el citoplas- ma del ovocito (C) para llevar los nutrientes, hormonas y sustancias con acción paracrina. Tomado de Baker TG. Oogenesis and ovulation. In: Reproduction in Mammals. I Germinal Cells and Fertilization. CR Austin and RV Short (Eds). Cambridge University Press 1972:14.
El antro folicular es la característica esen- cial del folículo antral o folículo de Graaf. A medida que el folículo antral crece y aumen- ta su contenido de líquido folicular, el ovocito va ocupando una posición excéntrica o po- lar dentro del folículo y queda rodeado por una agrupación de células de la granulosa. Esta prominencia excéntrica se conoce con el nombre de cúmulo ooforo. Las células
llo de las células de la granulosa y aparecen inclusiones lipídicas en su interior. En la teca, se forman zonas de vacuolización y hay un aumento marcado de su vasculari- zación, lo que da al folículo preovulatorio una apariencia hiperémica.
granulosas más internas del cúmulo están separadas del óvulo sólo por la zona pelúci- da, adquieren una posición radial y forman la corona radiante. La cavidad del antro folicular queda finalmente revestida por cé- lulas estratificadas de la granulosa, que for- man una capa continua y regular llamada membrana granulosa.
Folículo preovulatorio
Aunque el folículo sigue creciendo has- ta el momento de la ovulación, el ovocito detiene su crecimiento alrededor del mo- mento de la formación del antro. El folículo aumenta su diámetro 200 a 400 veces (desde 50 µ hasta 10 000 a 20 000 µ), durante todo el proceso del desarrollo folicular; mientras que el ovocito aumenta sólo unas 10 veces su ta- maño (desde 15 a 20 µ hasta 150 µ). En la etapa preovulatoria, continúa el desarro-
Fig. 14.3. Esquema del desarrollo folicular y formación del cuerpo Lúteo. Reproducido de Odell WD. El sistema reproductor en las mujeres. En: Endo-
crinología. Tomo 3. LJ De Groot Ed.
Científico-Técnica. La Habana 1983:1861.
Para que el ovocito sea liberado deben romperse: la monocapa de epitelio superfi- cial; el tejido conectivo colágeno formado por la túnica albugínea y la teca externa, que contribuyen a la tensión de la pared folicular; El folículo de Graaf maduro ocupa todo el ancho de la corteza ovárica, penetra en la médula y sobresale una pequeña parte de este en la superficie libre del ovario. La teca folicular y la túnica albugínea del ovario se adelgazan en el estigma, o punto de promi- nencia del folículo en la superficie ovárica, lo que facilita la ruptura folicular y la ex- trusión ovular. (Fig. 14.3).
la teca interna, que es una capa muy vascularizada que contiene fibrocitos bien diferenciados muy activos en la esteroido- génesis, y las capas de células de la granu- losa que recubren el antro folicular, que se encuentran separadas de la teca interna por la lámina basal.
En el folículo preovulatorio, el antro dis- tendido alcanza gran tamaño, el óvulo tie- ne su tamaño máximo y está rodeado por una zona pelúcida gruesa. Aparecen peque- ños espacios irregulares llenos de líquido entre las células del cúmulo ooforo, que debilitan su conexión con la membrana granulosa. Finalmente, se produce la tume- facción preovulatoria del folículo, debida al aumento de la secreción del líquido folicu- lar y a una mayor distensibilidad de la pa- red folicular, que provocan la expansión fi- nal del mismo. En este instante, el folículo cubierto por la corteza adelgazada se rom- pe por la zona del estigma y el óvulo se des- prende del cúmulo y sale rodeado por las células que forman la corona radiante a la cavidad peritoneal, junto con el líquido fo- licular.
lúteo crece por hipertrofia de sus células y no por proliferación de éstas, pues es rara la presencia de mitosis. La luteinización fo- licular se caracteriza por un aumento del nú- mero de mitocondrias, el desarrollo del re- tículo endoplasmático liso y del aparato de Golgi y por la aparición de gotas lipídicas en el citoplasma, que refleja una gran acti- vidad de la síntesis esteroidea.
Del cuerpo lúteo 30 % está formado por las células lúteas que secretan esteroides y 70 % restante por células endoteliales, neu- trófilos, fibroblastos y macrófagos que inter- vienen en la regulación de su función. Las células lúteas pueden ser grandes y peque- ñas. Las células grandes miden 22 a 35 mm, contienen gránulos secretorios que se libe- ran por exocitosis, están relacionadas con la secreción de P y es probable que se originen de las células de la granulosa. Por su parte, las células lúteas pequeñas se consideran derivadas de las células tecales y su citoplas- ma contiene numerosas gotas lipídicas, que están prácticamente ausentes en las células lúteas grandes. 2-4
Si no se produce la fertilización y la im- plantación embrionaria, alrededor de 8 a 9 días después de la ovulación, el cuerpo lúteo co- mienza a disminuir de tamaño y las células de la granulosa pierden su disposición or- denada, se vacuolizan y se hacen granu- lares. Finalmente, el cuerpo lúteo es inva- dido por tejido conectivo, sufre un proceso de degeneración hialina y en unos tres me- ses se transforma en cuerpo albicans. El cuerpo lúteo se forma por una serie
de cambios morfológicos y bioquímicos que sufren las células granulosas y tecales del folículo colapsado en respuesta al pico pre- ovulatorio de hormona luteinizante (LH), que induce la ruptura folicular y la forma- ción del cuerpo lúteo. Alcanza su madurez unos 7 días después del pico de LH, momen- to en que tiene un diámetro de 1,5 a 2,0 cm y ha logrado la mayor producción de pro- gesterona (P).
Poco antes de la ruptura del folículo, va- sos capilares procedentes de la teca interna atraviesan la lámina basal y se inicia la vas- cularización del mismo. Después de la rup- tura y colapso del folículo, sus paredes se pliegan y la zona del estigma es cerrada por la fibrina. Las células de la teca penetran en el interior del folículo colapsado y se dis- persan entre las células granulosas luteini- zadas. Las células luteinizadas se disponen en cordones de múltiples capas y el cuerpo
Cuerpo lúteo
El estroma ovárico y las células hiliares, productores de andrógenos, pueden consi- derarse la tercera glándula ovárica. El es- troma ovárico está formado por células conectivas similares a las de soporte en el resto de los tejidos y por las llamadas célu- las intersticiales. Las células intersticiales son 8 o más tipos de células morfológica- mente distintas, que se caracterizan por se- gregar hormonas sexoesteroideas y sufrir cambios morfológicos en respuesta a la LH y a la gonadotropina coriónica humana (hCG). Estos cambios son más marcados
durante el embarazo, debido a los niveles altos y prolongados de hCG.
El hilio ovárico es una región anatómica muy especial del ovario. Por ella transcu- rren los vasos sanguíneos, linfáticos y los nervios; pero las células hiliares, estructu- ralmente indistinguibles de las células de Leydig de los testículos, son los elementos productores de hormonas de esta región. Estas células contienen cristales de Reinke al igual que las de Leydig, están poco desa- rrolladas y son difíciles de identificar en los ovarios prepuberales. En la mujer madura y posmenopáusica, se observan agrupadas alrededor y a veces entre las fibras nervio- sas amielínicas del hilio ovárico. La función fisiológica de las células hiliares no se co- noce con exactitud, pero una hiperplasia o cambios neoplásicos de estas células deter- mina un hiperandrogenismo ovárico.
plejo enzimático de la citocromo P450 (CYP o P450c), entre ellas: el complejo enzimático que escinde la cadena lateral del colesterol para formar la PREG (CYP11A1 o P450scc); el complejo enzimático formado por la 17α- hidroxilasa/17,20-liasa o desmolasa (CYP17 o P450c17α ), que participa en los pa- sos metabólicos que convierten la PREG en DHEA y la P en A, y, por último, el complejo enzimático aromatasa (P450arom o CYP19), que convierte la A en E1 y la T en E2 (Fig. 14.4).
Se considera que el clivaje de la cadena lateral de 6 átomos de carbono del colesterol ocurre en las mitocondrias. Este proceso tie- ne pasos múltiples continuos sin liberación de intermediarios hasta la formación de pregnenolona y requiere como cofactor nicotinamida adeninonucleótido en su for- ma fosfato reducida (NADPH).
El complejo enzimático 3β-hidroxiesteroi- de dehidrogenasa/∆4,5-isomerasa (3β-HSD II), convierte los esteroides ∆5 (PREG, 17-OHPREG, DHEA y Adiol) en esteroides ∆4 (P, 17α-OHP, A y T). Estas dos enzimas están estrecha- mente unidas en el retículo endoplasmático de la célula. La oxidación requiere la pre- sencia del cofactor nicotinamida adenino- nucleótido (NAD), que acepta el hidrógeno liberado de la posición 3β-hidroxilo, reac- ción que es seguida por el cambio del doble enlace desde la posición ∆5 a ∆4.
La P sintetizada en el cuerpo lúteo sirve de sustrato para la síntesis de andrógenos y estrógenos. 6 Su conversión en andrógenos requiere la acción del complejo enzimático citocromo P450c17α o CYP17, formado por la 17α-hidroxilasa, que convierte la PREG y P en 17-OHPREG y 17α-OHP, y la 17,20-liasa o desmolasa, que escinde la cadena lateral de 2 carbonos de los C21-esteroides 17α-hi- droxilados convirtiéndolos en los C19-este- roides DHEA y A. La A es el principal an- drógeno producido por el ovario, aunque este también forma pequeñas cantidades de T y DHEA.
Otra enzima que participa en la síntesis esteroidea es la 17β-hidroxiesteroide dehidro- genasa III (17β-HSD III) o 17β-cetosteroides