1.1.1.- Incidencia y distribución
El cáncer de Colon es una de las principales causas de muerte, tanto en el mundo como en España. Se estima que tiene la tercera tasa de mayor mortalidad, sólo detrás del de pulmón y de mama, diagnosticándose, a nivel mundial, cerca de dos millones de nuevos casos de cáncer de colon cada año sobre un total de unos veinte millones de pacientes oncológicos. De estos, aproximadamente 880.000 fallecen debido a cáncer colorrectal (Heath et al., 1997; Heijstek et al., 2005; Siegel et al., 2012) (Figura I2).
Existen dos tipos de factores que afectan al desarrollo de este cáncer: los factores genéticos o hereditarios y los factores ambientales o adquiridos. Los síndromes hereditarios más comunes asociados con el cáncer colorrectal son el síndrome de Lynch (cáncer colorrectal hereditario sin poliposis o HNPCC) y la poliposis adenomatosa familiar (FAP, de sus siglas en inglés). Sin embargo, se han descrito otros síndromes como la enfermedad inflamatoria del intestino (IBD, por sus siglas en inglés), la colitis ulcerosa o la enfermedad de Crohn que también pueden incrementar el riesgo de cáncer colorrectal (Haggar et al., 2009).
Entre los factores ambientales que tienen una mayor incidencia y relación con la aparición y desarrollo de cáncer colorrectal, se encuentran las dietas ricas en grasas, las carnes rojas y el consumo de alcohol. Del mismo modo un estilo de vida sedentario, el sobrepeso, el tabaquismo o el estrés se han asociado y descrito como factores de riesgo (Wu et al., 1987; Dekker et al., 2019). Todo este conjunto de factores justifica que la incidencia del cáncer colorrectal sea mayor en países desarrollados.
El conocimiento adquirido y el avance tecnológico y metodológico en el desarrollo de nuevas y más potentes técnicas de diagnóstico ha supuesto una mejora muy significativa no sólo en la identificación de síntomas, sino en la detección y cuantificación de marcadores tumorales en estadíos asintomáticos, lo que ha permitido un diagnóstico precoz en muchos pacientes. (Robertson et al., 2004). Si bien la mortalidad de este tipo de cáncer se ha visto reducida notablemente en los últimos años, debido a la implantación de programas de diagnóstico precoz de cáncer colorrectal en poblaciones de riesgo (Moreno et al., 2016), todavía el número de pacientes diagnosticados tras la aparición de síntomas o en estadíos tumorales muy avanzados es muy elevado, lo que compromete la eficacia de los tratamientos, ya que la tasa de supervivencia es inversamente proporcional al avance en el estadio del tumor del paciente. El índice de mortalidad del cáncer colorrectal, si atendemos al diagnóstico, el 64% de los casos diagnosticados corresponden con el tercer estadio o superior (Dekker et al., 2019).
Figura I2. Diagramas de la incidencia del cáncer en 2018. A la izquierda se muestra el número de casos
anuales detectados y el porcentaje de incidencia de los tumores más frecuentes. En la imagen de la derecha, se muestra el porcentaje de fallecidos por cada tipo de cáncer. Adaptado de la IARC (International Agency
1.1.2.- Diagnóstico y tratamiento
Actualmente, el sistema de cribado y diagnóstico precoz, cuando existe sospecha clínica de cáncer de colon o como control en personas de riesgo, suele incluir una prueba de sangre oculta en heces, que permite comprobar la existencia de hemorragias a lo largo del tracto intestinal. Posteriormente, el diagnóstico positivo en esta prueba se confirma mediante la realización de una colonoscopia para localizar el foco del sangrado. La existencia de sospecha de tumorigenicidad, conlleva la realización de una biopsia del tejido, y el posterior estudio histopatológico. El resultado de la biopsia condicionará el tipo de pruebas complementarias que se deben de realizar, donde se determinará el estadío del mismo si es positivo, su grado de diseminación y pronóstico; así como el tratamiento terapéutico recomendado, que dependerá de su localización y el grado de extensión del mismo (Brown et al., 1991, Moreno et al., 2016).
Entre las diferentes estrategias terapéuticas clásicas frente a cáncer colorrectal, la primera opción suele ser la quirúrgica, en aquellos casos que sea posible y cuando el tumor presenta una localización bien definida en una zona concreta y extirpable (Lefevre, 2018). La aproximación quirúrgica implica la extirpación y resección de la zona afectada. A pesar de su invasividad y del riesgo de una disminución en la calidad de vida del paciente, cuando se realiza en los estadios iniciales, suele ser la opción principal, considerando su elevada tasa de éxito. La cirugía suele combinarse con radioterapia o quimioterapia para aumentar su posibilidad de éxito. Sólo en los casos en que la cirugía no es una opción, estas terapias son utilizadas como tratamiento exclusivo.
Los avances científicos de los últimos años, han permitido el desarrollo de nuevas aproximaciones terapéuticas, como la inmunoterapia, basada en la utilización de componentes celulares o moleculares del sistema inmune (Noguchi et al., 2013; Ganesh et al., 2019; Dekker et al., 2019) en la que se incluyen aquellas estrategias basadas en la utilización de anticuerpos monoclonales que reconocen antígenos asociados (TAA, Tumor
Associated Antigen) o específicos de tumor (TSA, Tumor Specific Antigen) .La utilización
de estos anticuerpos monoclonales se ha extendido tanto para el diagnóstico como para el tratamiento del cáncer colorrectal(Lu et al., 2007; Smith et al., 2018; Tapia-Rico et al., 2018).
2.-Inmunoterapia
La inmunoterapia es un conjunto de estrategias terapéuticas basadas la modulación y activación general del sistema inmune (inmunoterapia inespecífica) o en el uso de alguno de sus componentes, dirigidos directamente frente a antígenos o marcadores tumorales (inmunoterapia específica). La inmunoterapia está especialmente extendida en el tratamiento de procesos tumorales (Emens et al., 2017), si bien también se está aplicando en otro tipo de patologías, entre las que se incluyen de naturaleza infecciosa (Naran et al., 2018), origen autoinmune o asociadas procesos inflamatorios (Wraith, 2017). Ambas estrategias terapéuticas, independientemente de su mecanismo de acción, pueden clasificarse según el proceso seguido por los agentes implicados en activas o pasivas, según si buscan la activación in vivo del sistema inmune del paciente o la transferencia a dicho paciente de moléculas o células inmunitarias generadas in vitro, respectivamente.
En la inmunoterapia inespecífica, destacan la transfusión autóloga linfocitos T de infiltración tumoral (TILs) (Fehervari, 2018), la estimulación de los mismos con citoquinas o la inhibición de los mecanismos de control del sistema inmune (ICI) (Chen et al., 2015). Por otra parte, entre la inmunoterapia específica se encuentran las vacunas frente a marcadores tumorales, como ejemplo de terapia activa, o el uso de anticuerpos o fragmentos del mismo, como ejemplo de inmunoterapia pasiva (Kiessling et al., 2008; Suzuki et al., 2015, Tsumoto et al., 2018)(Figura I3).
Figura I3. Representación esquemática de los procesos en la inmunoterapia especifica. Se detallan los
La inmunoterapia específica pasiva basada en anticuerpos terapéuticos, requiere la presencia de antígenos asociados o específicos de tumor que son reconocidos por dichos anticuerpos, desencadenando la eliminación de la célula marcada bien por activación del sistema inmune; bien por inhibición de algún proceso biológico vital para la célula, o por la acción citotóxica de moléculas unidas al anticuerpo (Scott et al., 2012; Kimiz-Gebologlu et al., 2018).
En la inmunoterapia oncológica el objetivo de las investigaciones actuales se dirige hacia una terapia personalizada, donde se adecue el tratamiento a cada paciente y a cada tipo de tumor. Pero para ello hay que conocer tanto los factores y causas del mismo, como su desarrollo, estadíos, etc. Por este motivo, las próximas terapias estarán basadas en un diagnóstico precoz, altamente sensible y específico, que permita personalizar el tratamiento (Vicini et al., 2002, Kao et al., 2011, Sambi et al., 2019).
Por tanto, la eficacia de estos anticuerpos terapéuticos sobre las células tumorales depende en gran medida de la sobreexpresión y especificidad de dichos antígenos o marcadores tumorales en su membrana plasmática (Kalejs & Erenpreisa, 2005; Elgundi et al., 2017).